JAMA Oncol | 新辅助免疫化疗方案显著提升局部晚期肺癌手术切除率与病理缓解

在肺癌领域，对于局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗一直面临着诸多挑战。尤其是具有T4和/或N2 - N3病变的Ⅲ期NSCLC患者，这类患者往往存在广泛的局部侵犯，并且复发率较高，其治疗选择有限，预后较差。目前，对于不可切除的NSCLC，同步放化疗后使用度伐利尤单抗（PACIFIC试验）是标准治疗方案。然而，对于临界可切除的Ⅲ期肿瘤，新辅助化疗免疫疗法正逐渐成为一种新兴的治疗选择。多项临床试验，如CheckMate 816、77T、AGEAN、KEYNOTE - 671等已经表明，在化疗基础上添加免疫检查点抑制剂能够显著提高病理完全缓解（pCR）率和无事件生存期（EFS），甚至在部分研究中提高了总生存期（OS）。但这些研究大多排除了T4和/或N2 - N3病变的患者，或者这些患者在这些研究中的代表性不足。此外，欧洲肿瘤内科学会肺癌组的一项调查显示，对于这部分患者的可切除性尚无统一共识。鉴于此，迫切需要针对这一高风险亚组患者的新辅助免疫检查点抑制剂治疗的有效临床数据，以优化治疗方案，改善患者的预后。

方法

这是一项国际多中心回顾性研究，分析了2018年2月至2024年1月期间在美国和意大利的学术及三级护理中心接受新辅助PD - 1/PD - L1抑制剂联合化疗的Ⅲ期（T4和/或N2 - N3）NSCLC患者的数据。研究评估了病理和生存结局，包括病理完全缓解（pCR）、主要病理缓解（MPR）、手术可切除性和无事件生存期（EFS）。

研究结果

在接受新辅助化疗免疫治疗的所有患者中，客观缓解率（ORR）为59.4%（111例可评估患者中的66例）。接受手术的患者ORR高于未接受手术切除的患者（67.5% [56例/83例] vs 35.7% [10例/28例]）。在成功完成手术的患者中，pCR率为29.0%（83例可评估患者中的24例），MPR率为42.2%（35例/83例）。影像学反应与病理反应呈中度相关（R = 0.45；P < 0.01），部分达到pCR的患者未显示影像学完全缓解或部分缓解，表明影像学可能低估了真实的病理反应深度。在淋巴结分期方面，ypT0、ypT1、ypT2、ypT3和ypT4的比例分别为32.5%（27例）、42.2%（35例）、13.3%（11例）、6.0%（5例）和6.0%（5例）；ypNO、ypN1和ypN2的比例分别为62.7%（52例）、8.4%（7例）和28.9%（24例），所有N3阳性淋巴结患者均达到ypNO。

中位随访时间为23.0个月（95% CI，21.1 - 24.7），接受手术的患者中位EFS为52.6个月（95% CI，27.8 - 未达到），中位OS未达到。达到pCR或MPR的患者EFS显著延长（pCR：未达到 vs 27.8个月 [95% CI，19.5 - 未达到]；HR = 0.07；95% CI，0.01 - 0.56；P = 0.009；MPR：未达到 vs 22.2个月 [95% CI，14.7 - 未达到]；HR = 0.16；95% CI，0.05 - 0.57；P < 0.001）。在多变量分析中，pCR和MPR是EFS的独立预测因素。未接受手术的28例患者（25.0%）中，主要原因是不可切除性但无进展（18例 [64.2%]）、可操作性问题（5例 [17.8%]）、疾病进展（4例 [14.3%]）和患者偏好（1例 [3.5%]）。大多数未接受手术的患者（20例 [71%]）接受了根治性或同步放化疗加度伐利尤单抗治疗，6例未接受额外治疗。接受新辅助免疫治疗后进行手术切除的患者EFS和OS显著长于未接受手术的患者（EFS：HR = 0.36；95% CI，0.19 - 0.68；P = 0.001；OS：HR = 0.33；95% CI，0.13 - 0.81；P = 0.01）。

结论

本研究结果表明，新辅助PD - 1/PD - L1抑制剂联合化疗可显著改善局部晚期T4和/或N2 - N3 NSCLC患者的预后，为这一经常在临床试验中代表性不足或被排除的人群提供了一种可行的治疗选择。较高的pCR（24例/83例 [29.0%]）和MPR（35例/83例 [42.2%]）率与多项大型研究结果一致，表明新辅助免疫治疗有助于实现成功的手术切除和长期疾病控制。中位EFS为52.6个月（95% CI，27.8 - 未达到），虽然不能直接与其他研究比较，但对于这一高风险人群来说是令人鼓舞的。这些数据提示新辅助化疗免疫治疗可能挑战传统的同步放化疗后巩固免疫治疗的治疗模式。然而，最佳患者选择至关重要，需要多学科团队综合评估可切除性和潜在获益。探索性分析显示，PD - L1表达与pCR可能性密切相关，结合PD - L1和TMB可进一步筛选出反应者，同时KRAS/STK11和KRAS/KEAP1变异是预测新辅助化疗免疫治疗耐药的关键因素。但本研究也存在一定局限性，如回顾性设计、基因组学分析和TMB数据的患者数量相对有限，部分患者仅通过PET/CT进行分期等。未来需要进行前瞻性研究进一步验证这些结果。

原始出处

Ricciuti B, Fusco F, Cooper A, et al. Neoadjuvant PD - 1 and PD - L1 Blockade With Chemotherapy for Borderline Resectable and Unresectable Stage III Non - Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2025;doi: 10.1001/jamaoncol.2025.1115.