Adv Sci：中南大学黎志宏等研究发现ERCC6和HNRNPM可能成为克服骨肉瘤顺铂耐药性的潜在治疗靶点

骨肉瘤 (OS) 是青少年中最常见的原发性骨恶性肿瘤，通常采用以顺铂为基础的化疗方案治疗。然而，顺铂耐药性常导致复发或转移，严重影响疗效。

2025 年 6 月 6 日，中南大学湘雅二医院黎志宏和任晓磊共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“A Dual Approach with Organoid and CRISPR Screening Reveals ERCC6 as a Determinant of Cisplatin Resistance in Osteosarcoma”的研究论文。为了解决这一问题，研究人员建立了患者来源的骨肉瘤类器官 (OSO)，该类器官能够准确反映原始肿瘤的细胞组成和异质性，并通过单细胞 RNA 测序、批量 RNA 测序和组织病理学分析进行了验证。

这些 OSO 成功诱导了顺铂耐药性，为研究化学耐药性建立了临床相关的模型。通过对顺铂耐药 OSO 进行 RNA 测序并在 OS 细胞系中进行 CRISPR 筛选，ERCC6 被确定为顺铂耐药性的关键调控因子。敲低 ERCC6 显著增强了体内外顺铂敏感性。从机制上讲，ERCC6 与 HNRNPM 相互作用，影响 PI3K/AKT 信号通路和 BAX 前体 mRNA 的选择性剪接。值得注意的是，ERCC6 和 HNRNPM 的敲低增加了全长 BAX 的表达，并减少了外显子 2 的跳跃，从而促进了细胞凋亡。BAX 中的外显子跳跃导致移码，并在 BH3 结构域内引入了一个提前终止密码子 (TGA)。这些发现强调了 OSOs 在阐明耐药机制中的应用，并凸显了 ERCC6 和 HNRNPM 作为潜在治疗靶点的重要性。

骨肉瘤 (OS) 是青少年中最常见的原发性恶性骨肿瘤，预后不良。除手术外，以顺铂为基础的化疗是主要的治疗方法。然而，对标准化疗药物的耐药性使化疗耐药成为骨肉瘤治疗失败的一个重要因素，导致复发或转移，5 年总生存率低于 30%。尽管对骨肉瘤顺铂耐药机制进行了广泛的研究，但其确切途径仍不清楚。了解这些耐药机制对于开发针对耐药骨肉瘤患者的靶向治疗至关重要，从而改善预后。

历史上，获得性耐药模型是通过体外药物暴露在骨肉瘤细胞系中诱导耐药性，然后进行药物筛选和靶点发现来构建的。然而，细胞系模型的局限性导致其临床转化率低。骨肉瘤类器官（OSO）作为一种新型的来源于骨肉瘤患者肿瘤组织的体外模型，能够在体外稳定培养和传代，有效模拟骨肉瘤患者组织的生物学特性。基于肿瘤类器官的诱导耐药模型能够更好地模拟耐药的临床演变。此前，缺乏体外诱导骨肉瘤类器官获得性耐药，并探索其潜在耐药机制和治疗靶点的研究。

我们开发了一种培养骨肉瘤类器官的方法，并成功诱导了该模型的顺铂耐药。研究结果表明，顺铂治疗显著上调骨肉瘤类器官中ERCC6的表达，这与骨肉瘤患者的临床病理特征相关。敲低骨肉瘤细胞系中的ERCC6表达增强了其对顺铂的敏感性，并促进了细胞凋亡。此外，我们发现ERCC6与HNRNPM相互作用，从而激活PI3K/AKT通路并调控BAX前体mRNA的选择性剪接，进而增强骨肉瘤细胞的顺铂耐药性。这些结果表明ERCC6和HNRNPM可能成为克服骨肉瘤顺铂耐药性的潜在治疗靶点。

图1（图源自Advanced Science ）

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202500632