BMJ：胸腺素α1治疗成人败血症的疗效与安全性——一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照Ⅲ期临床试验

【亮点摘要】

• 本项多中心Ⅲ期临床试验首次大规模评价了免疫调节药物胸腺素α1对成人败血症28天全因死亡率的影响，结果未发现其显著降低败血症患者的短期死亡率。
• 虽无明显疗效差异，但胸腺素α1治疗安全性良好，未增加不良事件发生。
• 亚组分析提示胸腺素α1对年龄≥60岁及合并糖尿病患者可能具有潜在获益，提示未来精准治疗方向。

败血症是一种因感染引起的严重全身炎症反应及多个器官功能障碍，死亡率高，是全球公共卫生难题之一。败血症的发病机制涉及感染诱发的免疫系统反应失调，早期过度炎症反应后常进入免疫抑制期，表现为T细胞功能衰竭和数量减少，导致患者易受二次感染和死亡风险增加。现有抗感染治疗不足以解决免疫功能失衡问题，免疫调节治疗因此受到关注。

胸腺素α1是由胸腺分泌的天然多肽，已知其能改善T细胞功能、增强抗感染免疫应答、调节树突状细胞活性等。小规模临床研究和meta分析提示胸腺素α1可能降低败血症患者的短期死亡率，但由于研究样本量小和方法学限制，尚缺乏高质量的Ⅲ期临床试验数据支持。

近期，发表在顶刊BMJ杂志上的一项在中国22个中心开展的多中心、双盲、随机、安慰剂对照Ⅲ期临床试验——TESTS（The Efficacy and Safety of Thymosin α1 for Sepsis），旨在科学评估胸腺素α1对成人败血症患者28天全因死亡率的影响及其安全性。

本研究在中国9个省份共22个医疗中心进行，纳入18至85岁、符合Sepsis-3定义的成人败血症患者。共随机分配1106例患者，采用1:1比例将患者分为胸腺素α1治疗组（每日两次皮下注射1.6mg，持续7天）和安慰剂组。随机采用分层块随机法，按年龄（<60岁和≥60岁）和研究中心分层，保证组间基线特征均衡。所有患者除研究药物外均接受规范的败血症治疗。主要终点为随机化后28天全因死亡率，次要终点包括新发感染率、病原清除率、SOFA评分变化、ICU及病房入住天数、机械通气无创日数、以及90天死亡率等。

研究流程图

研究结果

共纳入1089名患者，胸腺素α1组542例，安慰剂组547例。两组人口学及临床特征均衡，患者中位年龄65岁，男性占69%，肺部为最主要感染灶（31.6%）。组间28天死亡率分别为23.4%（胸腺素α1）与24.1%（安慰剂），无统计学差异（HR 0.97，95%CI 0.76-1.24，P=0.82）。90天全因死亡率亦无显著差异（31.0% vs 32.4%，HR 0.95，95%CI 0.77-1.17，P=0.61）。

次要结局如新发感染率、病原清除率、SOFA评分变化、ICU及住院时长、机械通气及肾替代治疗无创天数等，两组均无统计学显著差异。胸腺素α1治疗组在免疫学探索指标中，嗜中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）的绝对及百分比变化有统计学优势（P=0.02和P=0.006），提示有助于免疫稳态，但其他免疫指标（单核细胞HLA-DR、淋巴细胞计数及调节性T细胞百分比）变化无明显不同。

安全性方面，两个组别的不良事件发生率接近（66.4% vs 67.6%；P=0.70），严重不良事件发生率也无统计学差异，未发现胸腺素α1相关的新型安全信号。

亚组分析显示：

• 年龄≥60岁患者胸腺素α1组死亡率有下降趋势（HR 0.81，95%CI 0.61-1.09），而年龄<60岁反而可能增加死亡风险（HR 1.67，95%CI 1.04-2.67），两者间差异显著（P交流=0.01）。
• 糖尿病患者胸腺素α1组明显低于安慰剂组的28天死亡率（HR 0.58，95%CI 0.35-0.99，P交流=0.04）。

28天及90天死亡率Kaplan-Meier曲线比较

研究价值与意义

本次“TESTS”Ⅲ期临床试验以最大样本量和严格设计评估胸腺素α1对败血症全因死亡率的影响，结果显示其未能显著降低成人败血症患者28天及90天死亡率，提示胸腺素α1作为单一免疫调节剂并非万能解法。尽管此前小规模研究和meta分析显示益处，但那些研究受限于样本量小和设计限制，本研究结果为临床诊疗提供了更稳健的证据基础。

此外，研究再次强调败血症的复杂性及患者异质性，尤其是免疫状态的多样。亚组分析发现老年患者及糖尿病患者可能获益，提示未来败血症免疫调节策略或需更加精准，针对具体患者群体才能发挥实际疗效。

安全性方面，胸腺素α1表现良好，未增加不良事件，支持其在免疫调节领域的进一步探索。免疫生物标志物方面，虽然单核细胞HLA-DR等指标无显著组间差异，但NLR的改善反映其潜在调节免疫内环境的能力，值得后续深入研究。

本研究完善了败血症免疫治疗领域的知识图谱，强调未来研究应进一步细化患者分层，开发个性化治疗方案，结合多靶点药物，探索最佳剂量及治疗窗口，把握免疫治疗的真正潜力。

原始出处

Wu J, Pei F, Zhou L, Li W, Sun R, Li Y, Wang Z, He Z, Zhang X, Jin X, Long Y, Cui W, Wang C, Chen E, Zeng J, Yan J, Lin Q, Zhou F, Huang L, Shang Y, Duan M, Zheng W, Zhu D, Kou Q, Zhang S, Liu Y, Yao C, Shang M, Peng S, Zhou Q, Cheng KK, Guan X; TESTS study collaborator group. The efficacy and safety of thymosin α1 for sepsis (TESTS): multicentre, double blinded, randomised, placebo controlled, phase 3 trial. BMJ. 2025 Jan 15;388:e082583. doi: 10.1136/bmj-2024-082583. Erratum in: BMJ. 2025 May 30;389:r1098. doi: 10.1136/bmj.r1098. PMID: 39814420; PMCID: PMC11780596.