NEJM 重磅：ibrutinib 联合 venetoclax 一线治疗 CLL 显著优于单药及化疗，无可测量残留病灶监测指导个体化疗程成关键

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• ibrutinib联合venetoclax相较于ibrutinib单药治疗，在2年内实现骨髓中无可测量残留病灶(MRD)的患者比例显著增加（66.2% vs. 0%）
• ibrutinib加venetoclax治疗组5年无进展生存率达到93.9%，明显优于ibrutinib单药（79.0%）及传统化疗FCR方案（58.1%）
• 总体生存率方面，联合方案同样显示优越性，尤其在IGHV未突变亚组更为明显

慢性淋巴细胞白血病（CLL）作为一种常见的成年白血病，病理特征为异常B细胞克隆性增殖，受B细胞受体（BCR）的信号通路调控，其中Bruton酪氨酸激酶（BTK）为关键分子。ibrutinib作为口服BTK抑制剂，阻断BCR信号传导，有效抑制CLL细胞的增殖与迁移。venetoclax靶向抗凋亡蛋白BCL2，促进CLL细胞凋亡。单药BTK抑制剂治疗虽改进生存率，但长期用药弊端明显，包括耐药风险和毒副作用。鉴于两药作用机制互补，联合方案成为近年来研究热点。然而，联合治疗是否优于ibrutinib单药尚缺乏明确对比证据。此外，通过MRD水平指导治疗持续时间，个体化调整疗程，可能优化疗效与安全性，减少不必要的暴露，但临床实践尚处探索阶段。

近期发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）中的FLAIR三期多中心随机对照试验为CLL一线治疗提供了重要循证依据。研究对比了联合靶向药物ibrutinib与venetoclax（BTK抑制剂与BCL2抑制剂）组合、ibrutinib单药及传统化疗方案FCR（氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗）的疗效与安全性。通过骨髓及外周血中MRD监测指导用药疗程，最终结果显示联合治疗不仅极大提高MRD阴性率，还显著延长无进展生存及总体生存，为临床决策提供精确的分子标志物支持。

FLAIR为开放标签、平行3臂的多中心三期随机对照试验，于99家英国医院纳入786名前未治疗CLL患者。患者随机分配为：ibrutinib–venetoclax联合治疗组（n=260）、ibrutinib单药组（n=263）、FCR化疗组（n=263）。联合组先行ibrutinib 8周预处理后加入venetoclax，疗程最长可达6年，具体停药依据MRD结果。联合组和单药组治疗期间每6个月进行MRD检测，MRD阴性达到预设标准时可提前停止治疗。FCR组则为传统6个28天周期。主要终点包括联合组与ibrutinib单药组骨髓中2年内无可测量MRD的比例，以及联合组与FCR组的无进展生存；重点次要终点涵盖联合组与ibrutinib单药组无进展生存及总体生存。

纳入786例患者，三组基线特征均衡，中央値年龄62岁。

（一）MRD阴性率：

• 联合组：66.2%患者在2年内骨髓MRD检测为阴性
• 单药组：0%实现骨髓MRD阴性（P<0.001）
• FCR组：48.3%实现骨髓MRD阴性

（二）无进展生存(PFS)：

• 随访中位62.2个月，联合组无进展生存显著优于单药组（风险比0.29，95%CI 0.17-0.49；P<0.001）及FCR组（风险比0.13，95%CI 0.08-0.21；P<0.001）
• 5年PFS率：联合组93.9%、单药组79.0%、FCR组58.1%
• IGHV未突变亚组中联合组获益尤为显著，PFS风险比联合vs单药:0.20；联合vs FCR: 0.07
• IGHV突变亚组中，联合组与单药组PFS相近，但联合组较FCR组显著优越

（三）总体生存(OS)：

• 5年OS率：联合组95.9%、单药组90.5%、FCR组86.5%
• 联合组较单药组病死风险降低59%（风险比0.41, 95%CI 0.20-0.83）
• IGHV未突变亚组联合组显示显著生存优势

（四）安全性：

• 联合组最常见3级及以上不良事件为中性粒细胞减少（27.2%），低于FCR组（47.3%）
• ibrutinib相关的心脏毒性（心律失常、房颤、血压升高）在联合及单药组相似，较FCR组高
• 继发肿瘤发生率联合组低于FCR组（2.8 vs 5.5/100患者-年）
• 突发死亡事件联合组较单药组及FCR组少
• 严重肿瘤溶解综合征发生少见且均可控

综上，本研究首次大规模、高质量地证实在前期未治疗的CLL患者中，基于MRD动态监测指导的ibrutinib联合venetoclax治疗能够显著提高深度分子缓解率，实现高比例骨髓MRD阴性。这不仅预示着疗效上的超越，更实质性地延长了无进展及总体生存时间，尤其是IGHV未突变患者获益显著。相较于传统化疗和单药BTK抑制剂，联合靶向治疗表现出明确的疗效优势和可控的安全性，体现出靶向联合治疗与治疗个体化的完美结合。此策略有效规避了长期BTK抑制剂单药治疗的耐药及毒副作用风险，同时也超越了传统化疗的耐受性局限，标志着CLL治疗进入精准深度缓解并以分子标志物为导向的新时代。

研究还提示，在突变IGHV患者群体中，联合治疗优势尚不明显，提示今后个体化治疗方案需要进一步细化。MRD监测不仅作为疗效评价指标，更成为治疗决策的重要依据，推动临床向动态精准管理转型。未来长期随访将揭示该策略是否能实现持久治愈，及其与传统固定疗程方案的成本-效益对比。该研究为靶向治疗联合策略，以及MRD动态指导下的治疗优化提供了坚实的循证基础，同时为新一代CLL诊疗体系构筑重要里程碑。

原始出处

Munir T, Girvan S, Cairns DA, et al. Measurable Residual Disease–Guided Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. Published June 15