IF：72.5！ Nature系列综述：癌症免疫治疗！

γδT细胞是一类独特的T细胞，与传统的αβT细胞不同，它们通过γδT细胞受体（TCR）识别非肽类抗原，且不依赖于经典的MHC分子。这些细胞分为两个主要亚群：Vγ9Vδ2T细胞和Vδ2–γδT细胞，它们在癌症免疫治疗中展现出不同的转录组特征和治疗潜力。尽管γδT细胞在多种癌症类型中显示出抗肿瘤活性，但以往的临床试验结果并不理想，这主要是由于对γδT细胞生物学理解不足，以及缺乏适当的分析工具和临床前模型，导致了从基础研究到临床应用的转化困难。近年来，单细胞分析技术和蛋白质相互作用研究的进展极大地推动了对γδT细胞及其受体的理解。研究表明，γδTCR与CD3复合体的结构和信号传导途径与αβTCR不同，这为设计有效的治疗方法提供了新的思路。同时，γδT细胞表面存在多种激活和抑制受体，它们之间的平衡对于γδT细胞的功能至关重要。在癌症治疗中，通过调节这种平衡，可以增强γδT细胞的抗肿瘤活性。以往的临床试验中，直接使用扩增的天然γδT细胞或激活剂（如氨基双膦酸盐）治疗实体瘤的效果不佳，这可能与γδT细胞在肿瘤微环境中的功能受限有关，例如代谢挑战、免疫抑制微环境等。为了克服这些挑战，研究者们正在探索多种策略，包括开发新的生物制剂（如γδTCR激动剂抗体、双特异性T细胞接合剂等）和工程化γδT细胞（如CAR-γδT细胞）。这些策略旨在增强γδT细胞的激活信号，同时阻断抑制信号，以提高治疗效果。

乌得勒支大学医学中心Jürgen Kuball团队深入探讨了γδT细胞在癌症免疫治疗中的作用及其受体的激活与抑制平衡对治疗效果的影响。相关内容以“Disrupting the balance between activating and inhibitory receptors of γδT cells for effective cancer immunotherapy”为题发表于《Nature Reviews Cancer》。

【主要内容】

图1 Vγ9Vδ2 T细胞激活的调节机制

在健康细胞中，BTN2A1和BTN3A1的表达水平较低，而在应激和快速增殖的肿瘤细胞中，这些蛋白的表达显著上调。多种因素如缺氧、炎症细胞因子和能量失衡可以诱导BTN2A1和BTN3A1的表达。此外，BTN3A1的转录调控与NLRC5、PU.1和HIF1α等因子相关。图中还详细描述了pAg（磷抗原）的代谢途径，以及如何通过ATP依赖的途径和AMPK等信号通路调节pAg的浓度。最终，pAg与BTN3A1的B30.2结构域结合，促进BTN2A1和BTN3A1的二聚体形成，从而激活Vγ9Vδ2 T细胞。这一过程涉及多个步骤，包括Vγ9Vδ2 TCR与BTN2A1的初始结合，以及Vδ2结构域与BTN3A1的弱相互作用，最终导致T细胞的激活。

图2γδTCR与配体复合物的结构

图中比较了Vγ9Vδ2 TCR与BTN2A1和BTN3A1复合物的结构，以及Vγ5Vδ1 TCR与CD1d复合物的结构。这些结构揭示了γδTCR与配体结合的独特方式，包括侧面结合和顶部结合两种模式。例如，G7-Vγ9Vδ1 TCR与MR1的结合是通过侧面结合实现的，而9C2-Vγ5Vδ1 TCR与CD1d的结合则是通过顶部结合。这些不同的结合方式对T细胞的激活和信号传导有重要影响。图中还展示了γδTCR-CD3复合物的结构，强调了γδTCR的高灵活性和与CD3复合物的相互作用。

图3γδT细胞的激活机制

图中展示了Vγ9Vδ2 TCR与BTN2A1和BTN3A1的相互作用，以及如何通过不同的Cγ变体（Cγ1和Cγ2）影响TCR的信号传导。Cγ1变体的连接肽较短，信号传导能力较强，而Cγ2变体的连接肽较长，信号传导能力较弱。图中还展示了CD3复合物的组成和信号传导机制，强调了γδTCR-CD3复合物与αβTCR-CD3复合物在信号传导效率上的差异。此外，图中还讨论了γδT细胞上的其他激活和抑制受体，如NKG2D、DNAM1和NKG2A，以及它们在肿瘤识别中的作用。

图4γδT细胞在肿瘤微环境中的代谢挑战

图中展示了γδT细胞在肿瘤中的两种主要表型：一种是具有细胞毒性的γδT细胞，它们高表达穿孔素、颗粒酶和IFNγ；另一种是分泌amphiregulin的γδT细胞，它们通过EGFR信号通路促进肿瘤生长。图中还讨论了TME中的代谢环境，如葡萄糖缺乏和脂质过载，这些因素会影响γδT细胞的功能。

图5打破激活和抑制受体平衡的治疗策略

图中展示了如何通过免疫检查点抑制剂、BTN3A激动剂抗体、双特异性T细胞接合剂（TCEs）和CAR-γδT细胞等方法增强γδT细胞的抗肿瘤活性。图中还展示了γδTCR-CD3双特异性分子（GABs）的设计，这些分子通过结合γδTCR和CD3来重定向αβT细胞攻击肿瘤细胞。此外，图中还讨论了如何通过工程化γδT细胞，如CAR-γδT细胞，来增强其抗肿瘤活性。

【全文总结】

本文全面探讨了γδT细胞在癌症免疫治疗中的作用，强调了调节激活和抑制受体平衡的重要性，并提出了多种打破这种平衡以提高治疗效果的策略。这些研究为未来γδT细胞在癌症治疗中的应用提供了新的方向和思路。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41568-025-00830-x