Sci Adv：同济大学罗剑等团队研究揭示粘附GPCR外源激活机制，为骨质疏松治疗提供新策略

粘附G蛋白偶联受体（GPCRs）在许多生理和病理条件下发挥着至关重要的作用。然而，由于缺乏有效的调节剂，粘附GPCRs的功能仍知之甚少。

2025年7月11日，同济大学罗剑、孙业青，华东师范大学阳怀宇、张乾森共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Exogenous activation of the adhesion GPCR ADGRD1/GPR133 protects against bone loss by negatively regulating osteoclastogenesis”的研究论文。该研究以粘附GPCR D1（ADGRD1/GPR133）为模型，揭示了一种寻找靶向粘附GPCR的外源性激动剂的策略，同时揭示了ADGRD1此前未知的功能。

该研究鉴定出小分子GL64是ADGRD1的选择性激动剂。GL64通过模拟stachel序列激活ADGRD1。利用GL64作为化学工具，研究证明ADGRD1通过抑制破骨细胞生成来负向调控骨质流失。cAMP-PKA-NFATC1通路被鉴定为破骨细胞中ADGRD1的下游信号通路。此外，在卵巢切除诱发的骨质疏松症小鼠模型中，施用GL64可预防骨质流失并抑制破骨细胞活性。该研究结果为外源性激动剂激活粘附 GPCR 提供了机制见解，并强调了针对 ADGRD1 在破骨细胞相关疾病中的治疗潜力。

G 蛋白偶联受体 (GPCRs) 是真核生物中最大、最多样化的膜受体家族，涵盖五个主要家族的约 801 个成员。这七种跨膜受体是许多基本生物学过程和病理的核心，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的所有药物中约 30% 以 GPCR 为靶点。这些药物大多靶向 A 类 GPCR，俗称视紫红质样受体。相比之下，对器官发育和疾病进展同样至关重要的粘附性 GPCRs 却在药物研发方面落后于其他 GPCR 家族。尽管一些研究提供了结构证据并阐明了涉及粘附性 GPCRs 束缚激动剂 (stachel) 的内源性激活机制，但由于缺乏具有较低半数有效浓度 (EC50) 值和更好成药性的合适外源性激动剂，进展有限。此外，对外源性激动剂激活机制的了解有限进一步阻碍了粘附性 GPCRs 的药物研发。

粘附GPCR的激活通常涉及胞外N末端GPCR自身蛋白水解诱导结构域的切割。该切割会暴露出一个被称为stachel的保守序列，该序列作为内源性激动剂与受体7-TM部分的凹槽结合。例如，ADGRD1、ADGRG3和ADGRG5等粘附GPCR可被其自身的stachel激活，该stachel与跨膜螺旋的对接口袋中的关键残基相互作用。然而，对粘附GPCR的外源性小分子激动剂的理解仍然有限。因此，阐明外源性小分子激动剂激活粘附GPCR的机制，对于加深大家对粘附GPCR功能的理解，以及开发针对粘附GPCR在其中发挥关键作用的疾病的靶向治疗至关重要。

ADGRD1/GPR133是粘附GPCR家族的重要成员，参与多种病理生理功能。大量研究表明，ADGRD1高表达与肿瘤进展相关，而遗传流行病学研究表明，ADGRD1单核苷酸多态性（SNP）与肥胖和免疫功能相关。全基因组关联研究的有力证据表明，ADGRD1基因位点与骨质疏松症和身高相关。这些发现强调了ADGRD1在骨疾病中的重要性。

该研究以ADGRD1为模型，以骨疾病为研究对象，探讨粘附GPCR与外源性激动剂的相互作用，以进一步探索ADGRD1的功能。研究者鉴定出一种名为 GL64 [3-(4-氯苯基)-2-(3-((2,4-二氯苄基)氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮] 的小分子，它是 ADGRD1 的选择性激动剂，并证明 GL64/ADGRD1 轴通过 cAMP-PKA-NFATC1 通路抑制破骨细胞生成，从而负向调控骨质流失。该研究不仅为外源性激动剂激活粘附 GPCR 的机制提供了新的见解，也为骨质疏松症的潜在治疗方法提供了新方向。

图1 GL64被鉴定为体外ADGRD1的选择性激动剂（图源自Science Advances）

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ads3829