JAMA Neurology：Verdiperstat在渐冻症中的临床试验结果解析

研究亮点

• Verdiperstat未显著改善ALS患者的疾病进展，但显示出良好的安全性与耐受性。
• 研究验证了靶向髓过氧化物酶（MPO）在ALS中的潜在作用，但疗效需进一步探索。
• 采用平台式随机临床设计，加速新药筛选，为未来多靶点复合治疗提供范例。

渐冻症（ALS）是一种神经退行性疾病，以运动神经元进行性变性为特征，导致肌肉无力、瘫痪，最终危及生命。疾病的发病机制复杂，涉猎炎症反应、氧化应激、蛋白质异常等多个途径，其中神经炎症被认为在疾病进程中扮演核心角色。髓过氧化物酶（MPO）作为激活髓样免疫细胞如中性粒细胞和巨噬细胞中丰富的酶，能产生活性氧物质，促进氧化应激与炎症反应。多项动物模型研究发现，抑制MPO可以减轻神经炎症、减缓运动功能恶化，提示其可能成为ALS潜在治疗靶点。然而，临床试验验证中，针对这一途径的药物疗效尚未达到预期。此次Verdiperstat的多中心平台试验，旨在系统性评估其在ALS中的安全性与疗效，为靶向炎症的干预策略提供科学依据。

近期，发表在JAMA Neurology杂志的一项研究，科学家们针对渐冻症（ALS）开发的新靶向药物Verdiperstat进行了多中心随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。该药是一种口服、脑渗透的不可逆髓过氧化物酶（MPO）抑制剂，旨在通过减缓神经炎症与氧化应激，延缓神经退行性变。此次试验由HEALEY ALS平台牵头，汇集了美国54个ALS转诊中心患者，采用平台式设计实现多药并行筛选，以期待发现对ALS具有临床益处的创新药物。经过24周的连续治疗，研究发现Verdiperstat未能达到预设的主要疗效指标，虽整体安全性优良，但未显著减缓疾病进展。此结果为靶向髓过氧化物酶的ALS治疗提供了宝贵的临床数据支持，也验证了平台试验在早期药物筛查中的有效性。

本研究采用平台式随机、双盲、安慰剂对照设计，覆盖美国54家ALS诊治中心。预募集患者年龄在18-79岁，符合修正版El Escorial标准：疾病持续时间不超过36个月，呼吸功能剩余预估至少50%，具备吞咽能力。患者被随机分配，比例为3：1，接受600毫克Verdiperstat或匹配安慰剂，持续24周。常规随访每4周一次，包括临床评估、呼吸功能、肌力和生存状态。在数据分析中，采用贝叶斯模型整合功能和生存指标，主要终点为24周内疾病严重程度的变化（ALSFRS-R及生存时间的联合模型）。结果以疾病速率比（DRR）表达，DRR<1代表治疗效果优于安慰剂。

结果显示

1）患者基本情况

纳入研究的患者共计167名，其中接受Verdiperstat治疗的人数为126名，安慰剂组为41名。患者平均年龄为58.5岁，男性占比64.6%，女性35.3%。烽火期内，平均疾病持续时间约为21个月，绝大多数患者同时使用力鲁唑（Riluzole）或依达拉奉（Edaravone）。

2）主要疗效结果

疾病进展分析

研究显示，Verdiperstat的疾病速率比（DRR）估算值为0.98（95%可信区间0.77-1.24），对应治疗组比安慰剂组疾病进展速度减慢了约2%。贝叶斯后验概率为0.57，表明Verdiperstat未能有效地延缓ALS的疾病进展。具体变化方面，ALSFRS-R得分在24周内的差异极为有限，平均每月下降1.02分（Verdiperstat）对比1.05分（安慰剂），差异不具有统计学意义（P=0.68）。

图：24周内疾病严重程度的变化

生存分析

生存时间方面，未观察到两组之间的显著差异，24周内死亡或呼吸机依赖事件的发生比例非常接近，风险比为1.54（调整后，95% CI：0.52–5.10），无统计学意义。

3）安全性

Verdiperstat整体耐受良好，主要不良事件包括恶心、失眠、甲状腺刺激激素升高。其中，2名患者出现中性粒细胞减少性发热，已在药物停用后缓解。与安慰剂相比，Verdiperstat组更常见恶心（73事件/100人年对比26事件/100人年）和失眠（51对比4事件/100人年）。部分患者出现甲状腺功能异常，但未造成严重后果。药物中断率略高，早期停药主要由恶心和疲乏引起。

该研究充分验证了靶向髓过氧化物酶在ALS中的潜在作用，尽管未显著缩缓疾病进程，但为未来抗炎策略提供了宝贵的数据支持。平台试验设计展现出在动物模型基础上快速、系统筛查新药的临床应用成熟性，极大地提升疾病治疗药物研发的效率。此外，Verdiperstat的良好安全性为其在其他适应症中的应用提供依据，强调了靶向氧化应激的多元潜力。未来，结合基因分型或特定亚型ALS患者，设计个性化、多靶点联合干预，有望推动ALS疾病管理迈向新阶段。

梅斯编辑点评

这项平台式随机试验在ALS药物研发中具有里程碑意义。虽然Verdiperstat未能显示出明显疗效，但通过大规模、多中心合作验证了抗炎药在早期临床中的安全性，为下一步更精准的患者分层和多药联合提供依据。未来，结合生物标志物、遗传信息，优化患者筛选，有望提升靶向治疗的成功率。此外，在抗氧化、调控炎症的复合策略探索中，可以考虑多机制联用，从而克服单一靶点的局限。此项研究也彰显了现代临床研究的高度科学化与高效性，是ALS药物开发的重要里程碑。

原始出处

Writing Committee for the HEALEY ALS Platform Trial, HEALEY ALS Platform Trial Study Group. Verdiperstat in Amyotrophic Lateral Sclerosis: Results From the Randomized HEALEY ALS Platform Trial. JAMA Neurol. 2025;82(4):333–343. doi:10.1001/jamaneurol.2024.5249