Adv Sci：澳门大学谢瑞瑜研究发现TET3/GATA6轴驱动胰腺导管腺癌的脂质代谢和治疗弱点

代谢重编程是癌症的一个标志，脂质代谢失调会导致肿瘤进展和治疗耐药性。

2025 年 6 月 26 日，澳门大学谢瑞瑜团队在Advanced Science 在线发表题为“The TET3/GATA6 Axis Drives Lipid Metabolism and Therapeutic Vulnerabilities in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma”的研究论文。该研究发现DNA去甲基化酶TET3是胰腺导管腺癌（PDAC）中脂肪生成代谢的关键调节因子。

TET3在脂肪生成PDAC亚型中表达升高，并与患者不良预后相关。TET3的基因敲除会破坏脂质稳态，改变饱和脂肪酸与单不饱和脂肪酸的比例，并降低增殖能力。从机制上讲，TET3通过募集组蛋白去乙酰化酶（HDAC）至其启动子处，导致H3K27去乙酰化，从而抑制GATA6的表达，这与TET3的催化活性无关。 TET3 的缺失会解除 GATA6 的抑制，进而抑制脂肪生成酶，例如硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 (SCD) 和酰基辅酶 A 合成酶长链家族成员 3 (ACSL3)，并使细胞对铁死亡 (ferroptosis) 敏感。值得注意的是，HDAC 抑制剂 SAHA 和铁死亡诱导剂 Erastin 联合治疗可显著增强吉西他滨诱导的脂肪生成性胰腺癌 (PDAC) 细胞的细胞毒性。这些发现揭示了 TET3 在维持 PDAC 脂质代谢重编程方面先前未被认识的非催化功能。靶向 TET3/GATA6 轴，结合铁死亡和表观遗传调控因子，为克服侵袭性胰腺癌的治疗耐药性提供了一种有希望的策略。

胰腺导管腺癌 (PDAC) 是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，5 年生存率约为 13%。由于发现较晚，仅有 15% 至 20% 的患者在确诊时已处于可切除阶段。以吉西他滨为基础的化疗仍然是标准治疗方案，尽管生存率略有提高。基于基因组和转录组分析，PDAC 被分为两种主要的分子亚型：基底样亚型（或鳞状亚型）和经典亚型（或祖细胞亚型）。此外，近期在整体代谢分析方面的进展已确定了三种不同的代谢表型：脂肪生成亚型、糖酵解亚型和慢增殖亚型，它们与不同的肿瘤行为和患者预后相关。脂肪生成亚型的特征是脂质代谢产物增多，对脂质生物合成抑制剂更敏感，而糖酵解亚型则富含糖酵解中间体和戊糖磷酸途径 (PPP) 的组分。另一方面，与脂肪生成亚型和糖酵解亚型相比，慢增殖亚型的氨基酸和碳水化合物水平降低，导致细胞周期延长和肿瘤生长减慢。这些代谢分类强调了代谢重编程在PDAC发病机制中的重要性，并凸显了代谢靶向治疗的潜力。

癌症中最显著的代谢改变之一是脂质代谢的重编程，它通过提供膜形成所必需的大分子、维持膜流动性和促进能量产生来支持细胞的快速生长。脂肪生成重塑在各种癌症类型中均常见，包括增强的从头脂肪生成、脂肪酸摄取和改变的胆固醇代谢。该过程中的关键酶，包括ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)、乙酰辅酶A合成酶(ACSS)、脂肪酸合酶(FASN)和硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)，通常在肿瘤中上调，以满足日益增长的生物合成需求。脂肪酸，尤其是单不饱和脂肪酸 (MUFA)，支持肿瘤的生长、运动和存活，而饱和脂肪酸 (SFA) 则可诱导脂毒性。SCD 催化 SFA 去饱和生成 Δ9-MUFA，例如油酸和棕榈油酸，在维持脂质稳态和调节铁死亡敏感性方面发挥着核心作用。

癌症中的代谢重编程与表观遗传改变密切相关，例如 DNA 甲基化，它会调节基因表达和染色质结构。DNA 甲基化受 DNA 甲基转移酶 (DNMT) 调控，并由双加氧酶家族中的十-十一易位 (TET) 逆转。失调的 DNA 甲基化可沉默关键代谢基因，从而破坏糖酵解、氧化磷酸化和脂质代谢等途径。例如，脂肪酸转运蛋白SLC27A6的高甲基化会降低胆固醇的摄取，并削弱鼻咽癌的转移潜能。相反，SCD启动子的低甲基化与胰腺导管腺癌（PDAC）和其他癌症（如结直肠癌和胶质母细胞瘤）中的表达升高有关。

尽管越来越多的证据表明DNA甲基化参与了癌症代谢的调控，但特定表观遗传调控因子对PDAC脂质代谢表型的影响仍不清楚。在本研究中，我们确定TET3是PDAC脂质代谢的关键调节因子。我们发现TET3在脂肪生成的PDAC肿瘤中表达丰富，并与脂质生物合成活性的升高相关。TET3的基因敲除会损害脂滴的形成，破坏饱和脂肪酸/单不饱和脂肪酸（SFA/MUFA）的平衡，并使代谢程序转向缓慢增殖的表型。从机制上讲，TET3 通过组蛋白去乙酰化抑制 GATA6 的表达，这与 GATA6 的催化双加氧酶功能无关。TET3 的缺失会增加 GATA6 的水平，从而抑制脂肪生成酶（包括 SCD 和酰基辅酶 A 合成酶长链家族成员 3 (ACSL3)）的表达，从而使细胞对铁死亡诱导剂敏感。此外，HDAC 抑制剂 SAHA 和铁死亡诱导剂 Erastin 的联合治疗可增强吉西他滨对脂肪生成性 PDAC 细胞的疗效。总之，这些发现揭示了一个此前未被认识的 TET3/GATA6 轴，该轴驱动 PDAC 中的脂质代谢重编程，并表明针对该通路可能为代谢侵袭性疾病提供一种新的治疗策略。

图1（图源自Advanced Science ）

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501774