NCB：中山大学郑健/黄旭东/林东昕合作揭示了心理压力促进PDAC进展的分子机制

心理应激在癌症进展中的病理作用和机制知之甚少。

2025年5月26日，中山大学郑健、黄旭东、林东昕共同通讯在Nature Cell Biology在线发表题为“Psychological stress-induced ALKBH5 deficiency promotes tumour innervation and pancreatic cancer via extracellular vesicle transfer of RNA”的研究论文，该研究表明心理应激诱导的ALKBH5缺乏通过RNA的细胞外囊泡转移促进肿瘤神经支配和胰腺癌。

该研究在一个小鼠模型中显示，心理应激通过刺激肿瘤神经支配驱动胰腺导管腺癌(PDAC)进展。研究人员证明了伤害感受和其他应激物激活交感神经释放去甲肾上腺素，下调肿瘤细胞中RNA脱甲基酶alkB同源物5 (Alkbh5)。这些癌细胞中的Alkbh5缺乏导致RNA的异常N⁶-甲基腺苷(m⁶A)修饰，这些RNA被包装到细胞外囊泡中，并被递送到肿瘤微环境中的神经，增强超神经支配和PDAC进展。ALKBH5水平与PDAC患者的肿瘤神经支配和存活时间呈负相关。动物实验发现了一种天然类黄酮fisetin，它可以阻止神经元摄入含有m⁶A修饰的RNA的细胞外泡囊，从而抑制PDAC肿瘤的过度神经支配和进展。该研究揭示了神经内分泌系统和癌细胞之间的串扰将心理压力和癌症进展联系起来的分子机制，并提出了PDAC疗法的潜在策略。

心理压力与多种类型癌症的进展相关，尤其是胰腺导管腺癌(PDAC)患者。先前的研究表明，应激激素，如肾上腺素、去甲肾上腺素和糖皮质激素，可诱导肿瘤相关的DNA损伤、血管生成、癌干细胞样变化或免疫抑制。尽管如此，心理压力是如何促进像PDAC这样的癌症的，在很大程度上仍然是未知的。

神经是PDAC肿瘤微环境不可或缺的一部分，包括促癌交感神经和感觉神经以及防癌副交感神经。过度神经支配是PDAC的一个恶性特征，手术去神经或神经切除可延长小鼠存活时间。感觉和交感神经通过向肿瘤微环境中释放刺激因子、神经递质和营养物质来加速PDAC进程。然而，压力是否以及如何引起PDAC过度神经支配来促进PDAC进展尚不清楚。

应力诱导PDAC发展的工作模型（图源自Nature Cell Biology）

PDAC的一个显著特征是其转录组失调，这有助于PDAC的发展、进展和化学抗性。除了神经成瘾之外，PDAC细胞还可以刺激肿瘤相关的神经再生。几项研究报告了KRAS、TP53或其他参与轴突导向通路的基因的突变驱动神经-癌症相互作用。然而，由各种压力引起的转录组失调是否在PDAC的神经支配中起作用还没有被研究。

在该研究中，研究人员揭示了RNA修饰的一个有趣的作用，它将压力与过度神经支配和PDAC进展联系起来。PDAC应激诱导的ALKBH5缺乏通过m⁶A依赖的RNA包装进入细胞外囊泡(EVs)促进肿瘤神经支配。PDAC进展中的应激-ALKBH5-m⁶A-神经轴可能是一个潜在的治疗靶点。总之，该研究阐明了心理压力引起的肿瘤过度神经支配导致PDAC进展的潜在机制。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01667-0#Sec33