Adv Sci：成都中医药大学鲁军团队研究开发还原响应型纳米材料，联合化疗与铜死亡治疗肝癌

2025年5月5日，成都中医药大学鲁军教授团队在Advanced Science 在线发表题为“Responsive ROS-Augmented Prodrug Hybridization Nanoassemblies for Multidimensionally Synergitic Treatment of Hepatocellular Carcinoma in Cascade Assaults”的研究论文。该研究开发了还原响应型纳米（CA-4S₂@ES-Cu），联合化疗与铜死亡治疗肝癌。

在肿瘤微环境刺激下，CA-4S₂@ES-Cu可同步释放Combretastatin A-4（CA-4）和Elesclomol-Cu（ii），其中CA-4抑制微管聚合、阻断肿瘤细胞有丝分裂并诱导ROS生成；Elesclomol-Cu（ii）靶向线粒体并诱导DLAT寡聚化，扰乱线粒体代谢并积累大量ROS。同时，二硫键断裂耗竭细胞内GSH，进一步削弱抗氧化能力，增强铜死亡及细胞氧化应激。该药物还能调节铜代谢、限制肿瘤血管生成，从而阻断肿瘤血供并抑制因铜离子超载所致的HCC进展与转移。更为重要的是，CA-4S₂@ES-Cu可诱导大量DAMPs释放，显著改善肿瘤微环境，增强免疫细胞浸润并激发免疫反应。因此，CA-4S₂@ES-Cu是一种具备多维治疗潜力的肝癌靶向纳米药物，具有良好的临床转化前景。

铜稳态失调与肿瘤的发生和发展密切相关，肝脏在铜代谢中起着关键作用，由于其合成和分泌铜结合蛋白以及调节铜的生物过程，因此极易受到铜稳态失调的影响。临床研究表明，与健康人相比，肝细胞癌（HCC）患者体内的铜离子水平大幅升高，而且铜离子浓度与肿瘤的病理分期和预后呈负相关。此外，铜离子通过诱导基因组不稳定性、促进血管生成和启动致癌信号通路，显著增强了HCC的转移和侵袭能力。鉴于铜离子在肝脏中的大量积累，近年来，利用铜离子触发细胞特异性铜氧化机制已成为治疗HCC的一个前瞻性研究领域。

目前，化疗与铜死亡的联合应用在抗肿瘤治疗中表现出显著疗效，依赖于其独特的协同作用机制。化疗可增强对肿瘤细胞的攻击力度，而铜死亡则通过诱导特异性细胞死亡通路，有效缓解药物耐受和对正常组织的毒副作用。此外，二者协同作用有助于突破肿瘤微环境所介导的免疫逃逸机制：化疗通过直接杀伤肿瘤细胞激活免疫反应，并改善肿瘤微环境，增强免疫细胞的识别和攻击能力；而铜死亡引发的代谢紊乱与细胞应激信号可激活免疫反应，同时提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。因此，选择合适的化疗方式联合铜死亡，不仅能直接清除肿瘤细胞，还可通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）、激活树突状细胞与T细胞，增强免疫系统的抗肿瘤效应，营造有利的免疫治疗环境，实现持久的抗肿瘤免疫应答。

图1CA-4S₂@ES-Cu 的制备和作用机制示意图（摘自Advanced Science）

基于此，该研究设计并制备了一种基于Combretastatin A-4（CA-4）二聚体与Elesclomol-Cu（ii）联合应用杂合纳米药物CA-4S₂@ES-Cu，放大铜死亡效应的同时抑制肿瘤血管生成和转移，协同增强抗肿瘤疗效。该纳米可响应肿瘤细胞内高浓度的谷胱甘肽（GSH），实现对CA-4与Elesclomol-Cu（ii）的释放，从而在细胞层面产生多靶点、多路径的协同抗肿瘤作用。本研究实现了化疗与铜死亡机制的有机融合，不仅成功遏制了铜离子过载所致HCC的恶化与转移，也弥补了CA-4在消灭残余肿瘤组织方面杀伤力不足的缺陷，提供了一种具有广阔临床转化前景的综合性肝癌治疗策略。

文献信息：

Yingjie Zeng,Yuening Cao,Senmiao Ren, Responsive ROS-Augmented Prodrug Hybridization Nanoassemblies for Multidimensionally Synergitic Treatment of Hepatocellular Carcinoma in Cascade Assaults.Adv. Sci.2025, 2501420.

DOI: 10.1002/advs.202501420

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501420