北大人民医院随机研究，ATG联合低剂量后置环磷酰胺预防单倍型移植GVHD未优于ATG

ATG+PTCy

单倍型移植是造血干细胞移植的一种形式，供者的HLA（人类白细胞抗原）与受者部分匹配。移植物抗宿主病（GVHD）是单倍型移植后常见的并发症，分为急性和慢性两种，严重影响患者的生存和生活质量。抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和后置环磷酰胺（PTCy）是两种用于预防GVHD的方案，两者联合使用也得以探索，似乎是单倍型移植中预防GVHD的潜在有效策略，但大多数证据来源于回顾性研究。

既往研究表明，对于母系或旁系血缘移植的高危人群，10 mg/kg ATG联合低剂量PTCy可以降低GVHD的发生率。但尚不清楚 ATG 联合低剂量 PTCy 是否可降低非母系、非旁系单倍型移植的GVHD。基于此，北京大学人民医院学者开展了一项前瞻性随机对照III期研究来探讨这一问题，也是首个比较 ATG-PTCy 与 10 mg/kg ATG 方案预防 GVHD 疗效的前瞻性随机对照研究，研究在纳入66例患者后进行了首次中期分析，近日发表于《Haematologica》，通讯作者为王昱教授。

研究设计

研究目的：该研究是一项开放标签、III期、随机对照研究，旨在比较在供者为父系、儿童或同胞的非母系、非旁支单倍型移植中，粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)/ATG联合或不联合低剂量PTCy（第3天和第4天14.5 mg/kg）预防GVHD的疗效和安全性。

纳入和排除标准：纳入标准包括完全缓解期急性白血病和/或骨髓增生异常综合征患者，非母系或非旁系亲属单倍型供者，年龄在12至55岁之间，ECOG评分≤3，基本器官功能良好。排除标准包括重要器官功能障碍、既往异基因移植史、难治性恶性疾病状态等。

随机化和治疗方案：使用中央交互式响应技术系统进行随机化，按2:1比例分配到ATG-PTCy组或ATG组。所有患者接受Bu-Cy清髓性预处理方案，包括阿糖胞苷、Bu（白消安）、Cy（环磷酰胺）、Me-CCNU（司莫司汀）和兔ATG。GVHD预防方案包括环孢素A、麦考酚酯和短期甲氨蝶呤，ATG-PTCy组在移植后第3天和第4天额外给予14.5 mg/kg的Cy。

疗效终点：主要终点为II-IV度急性GVHD的累积发生率，次要终点包括植入、III-IV度急性GVHD和慢性GVHD的累积发生率、感染、非复发死亡率、疾病复发、总生存率和无病生存率。

研究结果

患者特征：研究纳入66名患者，随机分配到ATG-PTCy组（44人）和ATG组（22人）两组患者在移植时的年龄、供者-受者性别、疾病类型和单倍型供者的亲缘关系上分布均衡。

植入和GVHD：ATG-PTCy组和ATG组在移植后第28天的中性粒细胞植入率分别为97.7%和100%（P=0.206），第30天的血小板植入率分别为68.2%和81.8%（P=0.115），第100天的血小板植入率分别为95.5%和100%（P=0.084）。两组在100天内II-IV度和III-IV度急性GVHD的累积发生率相似，分别为18.2% vs. 18.2%（P=0.996）和2.3% vs. 0（P=0.480）。6个月和1年的慢性GVHD累积发生率在两组间也相似，分别为34.4% vs. 23.5%和45.5% vs. 44.8%（P=0.721）；6个月和1年的中重度慢性GVHD分别为20.0% vs. 9.1%和23.2% vs. 15.6%（P=0.468）。

CMV和EBV感染：移植后第100天，两组的CMV病毒血症发生率均为9.1% (P=1.000)，EBV病毒血症发生率分别为20.5%和27.3% (P=0.438)。两组均无CMV疾病发生，EBV相关移植后淋巴增殖性疾病发生率均为4.5% (P=1.000)。

方案相关毒性：两组的出血性膀胱炎（I-II级，4.5% vs 9.1%，P=0.466）、心脏毒性（I级，9.1% vs 9.1%，P=1.000）和口腔黏膜炎（11.3% vs 9.1%，P=0.777）的发生率相似。

生存和复发：整个队列中有两名患者因复发（ATG组1例）和血栓性微血管病（ATG+PTCy组1例）死亡。两组的复发累积发生率（2.3% vs. 4.8%，P=0.582）和移植相关死亡率（TRM；2.3% vs. 0%，P=0.480）相似。1年后，ATG-PTCy组和ATG组的总生存率（OS）分别为97.7%和83.3%（P=0.666），无病生存率(DFS)分别为95.5%和95.2%（P=0.979）。此外，累积的无GVHD无复发生存率分别为70.5%和79.5 (P=0.422)。

总结

在非母系或非旁系亲属单倍型移植中，ATG联合低剂量PTCy并未显示出比单独使用10 mg/kg ATG在预防GVHD方面的优势，两组在急性GVHD、慢性GVHD、CMV和EBV感染、移植相关死亡率、复发或生存率方面均无统计学差异。该中期分析结果显示，ATG联合低剂量PTCy并未降低非母系或非旁系单倍型移植患者的GVHD发生率，因此于2024年8月停止招募。

未来的研究需要集中在识别哪些人群可能从联合策略中受益，并针对特定人群提高单倍型供体移植的疗效。

参考文献

Zheng-Li Xu, Ting-Ting Han, Xiao-Lu Zhu, Jing Liu, Meng Lv, Yu-Qian Sun, Xiao-Dong Mo, Yi-Fei Cheng, Lan-Ping Xu, Xiao-Hui Zhang, Xiao-Jun Huang and Yu Wang. Randomized trial of anti-thymocyte globulin plus low-dose post-transplant cyclophosphamide to prevent graft-versus-host disease in haploidentical transplantation. Haematologica. 2025 June 19. doi: 10.3324/haematol.2025.287504