论文解读|Qian Z/Zheng G团队揭示METTL3蛋白降解剂ZW27941作为急性髓系白血病新疗法的潜力

急性髓系白血病（AML）是成人中最常见的白血病类型，具有高度侵袭性。传统治疗手段如化疗效果有限，且复发和耐药问题突出。近年来，研究发现RNA m⁶A修饰在AML的发生和发展中起关键作用，其中METTL3和METTL14作为m⁶A甲基转移酶复合体的核心组分，对AML的维持至关重要。然而，目前针对这些蛋白的有效药物靶向策略仍缺乏。

美国佛罗里达大学的Zhijian Qian/Guangrong Zheng教授团队在本刊发表了题为“Targeting METTL3 protein by proteolysis-targeting chimeras: A novel therapeutic approach for acute myeloid leukemia”的研究论文。该研究开发并评估了一种新型METTL3降解剂ZW27941，通过VHL介导的蛋白酶体降解途径诱导METTL3降解，在AML细胞系中展现出显著的抗白血病活性，并与标准AML治疗药物具有协同作用。

01 ZW27941通过VHL介导的蛋白酶体途径降解METTL3

研究团队基于UZH2小分子配体骨架设计并合成了一系列METTL3 PROTACs，通过改变烷烃连接链长度，筛选出最优的ZW27941（图1A）。实验通过使用ZW27941的负对照化合物ZW27941NC（VHL配体立体中心反转，失去VHL亲和力）验证了ZW27941依赖VHL降解METTL3。在敲低VHL的MOLM13细胞中，ZW27941无法降解METTL3，而在对照细胞中可有效降解（图1B–E）。此外，使用蛋白酶体抑制剂MG132和Bortezomib预处理可阻断ZW27941诱导的METTL3降解，进一步证实其降解机制（图1F）。

图1 结构-活性关系及通过VHL介导的METTL3蛋白酶体降解（原文中Figure 1）

02 METTL3降解抑制AML细胞生长、集落形成以及细胞周期进程并诱导凋亡

通过shRNA技术敲低METTL3，发现其可抑制AML细胞生长并诱导凋亡。ZW27941处理的AML细胞在4天后数量显著减少，且在集落形成实验中，ZW27941处理的MOLM13和MV4.11细胞集落数量呈剂量依赖性减少。流式细胞术分析显示，ZW27941处理的MOLM13细胞G0/G1期比例增加，G2/M期比例减少（图2A）。Annexin V染色分析表明ZW27941可诱导AML细胞凋亡（图2B）。此外，实时定量PCR和Western blot分析显示，ZW27941处理后，c-Myc、BCL2和MDM2基因表达下调，而CDKN1A/p21基因表达上调（图2C、D）。

图2 ZW27941在抑制细胞周期进程和诱导凋亡方面表现出很高活性（原文中Figure 4）

03 ZW27941与标准AML治疗药物的协同作用

研究团队通过CCK8实验评估了ZW27941与BCL-2抑制剂venetoclax和阿糖胞苷（Ara-C）的联合应用效果，发现ZW27941与这些药物联合使用时展现出协同或相加的抗增殖活性（图3）。

图3 ZW27941增强了用于AML治疗的其他治疗药物的疗效（原文中Figure 6）

该研究开发的METTL3降解剂ZW27941通过VHL介导的蛋白酶体途径有效降解METTL3和METTL14，抑制AML细胞生长、诱导细胞凋亡，并与现有AML治疗药物具有协同作用。ZW27941作为一种新型的METTL3靶向疗法，展现出良好的抗白血病潜力，为AML的治疗提供了新的策略。

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304224002496

引用这篇文章：

Nar R, Wu Z, Li Y, et al. Targeting METTL3 protein by proteolysis-targeting chimeras: A novel therapeutic approach for acute myeloid leukemia. Genes Dis. 2025;12(4):101452.