eGastroenterology：转甲状腺素蛋白淀粉样变性治疗进展

导读

在医学界曾一度“沉默”的罕见病——转甲状腺素蛋白淀粉样变性（transthyretin amyloidosis, ATTR），迎来了前所未有的治疗曙光。近日，来自瑞典于默奥 (Umeå) 大学的Intissar Anan教授在eGastroenterology上发表了题为“Advances in the treatment of transthyretin amyloidosis”的综述文章，系统梳理了ATTR的发病机制、临床亚型、诊断策略与治疗进展，全面呈现了该领域近年来的重要突破，也为未来精准医疗的发展寄予了新期待。

背景介绍

ATTR是一种由于转甲状腺素蛋白（transthyretin, TTR）结构不稳定，形成淀粉样纤维沉积于体内多器官的疾病。TTR主要由肝脏合成，具有转运甲状腺素（T4）和维生素A结合蛋白的功能。正常情况下，TTR以四聚体形式稳定存在，当其解聚为单体后，会发生异常折叠，最终形成具有β折叠结构的淀粉样纤维，沉积于心肌、外周神经、胃肠道、肾脏甚至眼部等组织，引发器官功能障碍。

ATTR分为两大类，其病因、遗传特征及临床表型存在明显差异：

• 遗传性ATTR（hereditary ATTR, ATTRv）：由TTR基因突变引起，常以外周神经病和心肌病起病，遗传方式为常染色体显性遗传；

• 野生型ATTR（wild type ATTR, ATTRwt）：又称“老年性系统性淀粉样变性”，多见于65岁以上男性，无TTR基因突变，主要表现为心脏受累。

尽管ATTR长期被归类为“罕见病”，但随着影像技术与分子诊断方法的进步，其实际患病率可能被严重低估。统计数据显示，约13%的保留射血分数心衰（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）患者及12%接受经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement, TAVR）的患者存在ATTR心肌病（ATTR with cardiomyopathy, ATTR-CM）。尸检研究发现，80岁以上男性中，高达25%存在ATTR。这一发现改变了人们对ATTR“罕见”的固有认知，提示其在老年群体中具有重要的公共卫生意义。

诊断进展：非侵入性影像与分子生物标志物联手破局

长期以来，ATTR诊断依赖于组织活检联合刚果红染色，该方法具有创伤性，且敏感性受限。近年来，非侵入性影像技术与生物标志物的快速发展，为该病的早期识别提供了新的可能。

• 骨显像（PYP/DPD/HMDP）：若患者心肌摄取≥2级，且无单克隆蛋白证据，即可无创确诊ATTR-CM；

• 心脏磁共振（CMR）：可显示广泛的延迟钆增强（late gadolinium enhancement, LGE）与T1/ECV值升高，为疑难病例的诊断提供强力支持；

• 神经丝轻链（NfL）：ATTRv多发性神经病（ATTRv with polyneuropathy，ATTRv-PN）患者中，血液NfL水平与疾病严重程度及进展有关，未来有望用于疗效监测；

• TTR基因检测：明确ATTRv与ATTRwt的类型，具有重要的临床与家系筛查意义。

药物治疗迎来“群雄逐鹿”

目前针对ATTR的治疗方式主要包括三大类：TTR稳定剂、基因沉默剂和抗淀粉样抗体。(见图1)

TTR稳定剂——防患于未“解聚”

• Tafamidis（氯苯唑酸）：Tafamidis通过稳定TTR四聚体，防止其解聚，适用于ATTRv-CM和ATTRwt-CM。ATTRACT临床试验证实，该药可显著降低全因死亡率和心源性住院率，并改善生活质量。Tafamidis已获得FDA与EMA批准，用于ATTR-CM患者，是首个被证实可改变疾病进程的药物。

• Diflunisal（二氟尼柳）：尽管Diflunisal属于非甾体抗炎药类药物，但亦可稳定TTR四聚体结构，多项观察性研究提示其对神经及心脏功能具有潜在益处，但因其药物不良反应限制了其在临床中的广泛应用。

基因沉默剂——从源头切断TTR表达

• Patisiran（siRNA）与Inotersen（ASO）：两者已获批用于治疗ATTRv-PN，研究显示，该药物可显著缓解神经症状并改善生活质量。

• Vutrisiran：为新一代siRNA药物，以每季度一次皮下注射的方式给药，简化了治疗流程，HELIOS-B研究证实其在ATTR-CM患者中具有疗效，促使FDA于2025年批准其适应症拓展至ATTR-CM。

• Eplontersen：是一种靶向肝细胞受体的反义寡核苷酸药物（antisense oligonucleotide, ASO)，兼具疗效与安全性，NeuroTTRansform研究显示，该药物可改善神经症状并延缓疾病进展。

小知识：什么是siRNA和ASO药物？

siRNA是一种双链RNA分子，长度约为20–25个核苷酸,通过“RNA干扰（RNAi）”机制来选择性地降解目标mRNA，从而抑制特定蛋白的合成。其作用机制如下：

• siRNA进入细胞后被载入RNA诱导沉默复合物（RISC）；

• RISC识别并切割与siRNA互补的TTR mRNA；

• 被切割的mRNA无法翻译，TTR蛋白生成减少;

• 适用于通过抑制肝脏合成TTR蛋白，治疗ATTR。

ASO是一种短单链DNA或RNA片段（15–25个核苷酸），可特异性地与目标mRNA结合，从而阻断其表达。其作用机制如下：

• ASO与TTR mRNA互补结合形成双链；

• 激活核酸酶（如RNase H）降解该mRNA；

• 或通过阻断mRNA翻译过程，减少TTR蛋白生成，最终达到治疗ATTRv的目的。

抗淀粉样抗体——“拆除”沉积物

新型单克隆抗体（如PRX004、NI301A等）正试图通过直接清除淀粉样沉积物来实现治疗目的。PRX004在I期试验中已显示出改善心功能与神经评分的潜力，目前相关药物正处于II期研究阶段。

此外，CRISPR/Cas9基因编辑技术亦被引入ATTR的治疗探索中。NTLA-2001作为全球首个体内CRISPR疗法，通过单次静脉注射即可实现对TTR表达的长期抑制。在初期临床试验中，该药物展现出良好的安全性与持久疗效，标志着基因治疗进入新纪元。

图1：针对ATTR基本发病机制的药物治疗策略。该图展现了TTR蛋白解聚、错误折叠和聚集等的一系列过程，最终导致淀粉样纤维的形成。重点介绍了治疗ATTRv的各种治疗方法和现有药物疗法。缩略语：ASO，反义寡核苷酸；ATTRv，遗传性转甲状腺素淀粉样变性；RNAi，RNA干扰；TTR，转甲状腺素

未来展望：向“精准医学”迈进

尽管治疗选择日益丰富，多个核心问题仍亟待解决：

（1）不同药物间的疗效与安全性缺乏对比研究；

（2）治疗顺序及联合策略尚无指南支持；

（3）治疗成本高昂、药物可及性受限；

（4）晚期器官损伤往往难以逆转；

（5）预防性治疗是否适用于无症状基因携带者尚无定论。

综上所述，ATTR正逐步从一个“冷门罕见病”走向聚光灯下。早期筛查、非侵入性诊断、生物标志物监测、靶向药物治疗和基因技术齐头并进，让患者从“束手无策”转变为“可防可治”。正如作者Anan教授在文中总结：“随着对ATTR发病机制的深入理解与治疗管线的不断拓展，为延缓发病、阻止进展、最终维持器官功能和生活质量带来了新希望。”

面对这样一种复杂但可控的疾病，学术界、产业界与公共卫生体系的多方协作，将是推动其疾病管理模式革新、实现“精准可及治疗”的关键。

引证本文

Intissar Anan - Advances in the treatment of transthyretin amyloidosis: eGastroenterology 2025;3:e100198.

https://doi.org/10.1136/egastro-2025-100198