J Ethnopharmacol：栀子豉汤通过PI3K/AKT/mTOR信号通路改善慢性不可预见性轻度应激小鼠抑郁样行为

背景：重度抑郁症（MDD）是一种常见的精神障碍，其特征是情绪低落、易怒、内疚感和对活动失去兴趣，严重抑郁症患者可能有死亡或自杀的想法。在全球范围内，随着就业、生活质量和学习压力的增加，抑郁症的发病率每年都在急剧上升。抑郁症导致沉重的社会和经济负担，世界卫生组织表示，到2030年，抑郁症将成为全球疾病负担的主要原因。目前，广泛接受的抑郁症发病机制理论，包括炎症假说、单胺类假说、下丘脑-垂体轴功能障碍假说和神经营养生长因子假说，都不能完全解释抑郁症的病理机制。推荐用于抑郁症的一线临床治疗包括抗抑郁药物、心理治疗或心理治疗结合抗抑郁药物。然而，基于单胺假说的常用抗抑郁药是有效的，但反应率低，不良反应多，如恶心、头痛、失眠和性功能障碍。此外，由于其复杂性和成本，心理治疗在治疗抑郁症患者方面存在一定的局限性。因此，探索和开发副作用低、安全性高的替代抗抑郁药物势在必行。

现代研究证实，一些经典的中药方剂，如加味逍遥丸、栀子豉汤和越鞠丸，具有显著的抗抑郁作用。栀子豉汤（ZZCD）源于张仲景的《伤寒论》，由栀子和淡豆豉两味药组成，主治热郁胸膈证。ZZCD长期以来被用于治疗抑郁症，现代药理学研究表明，ZZCD可以通过调节GSK-3β/CREB/BDNF信号通路或干扰MAPK和肿瘤坏死因子信号通路，或通过调节GSH/GSSG信号通路逆转氧化应激损伤，有效缓解抑郁行为。由于其成分众多，ZZCD通过多靶点和多途径发挥抗抑郁作用。然而，中药中大量的化学元素也对探索治疗疾病的药理机制提出了巨大挑战。目前，对ZZCD抗抑郁作用机制的全面系统研究仍然不足。

目的：通过网络药理学和体内实验验证，探讨ZZCD的抗抑郁作用及其改善抑郁样行为的可能机制。

方法：建立慢性不可预见性轻度应激（CHMS）诱导的小鼠抑郁模型，采用蔗糖偏好实验（SPT）和悬尾实验（TST）评价ZZCD的抗抑郁作用，并采用整合网络药理学方法分析ZZCD抗抑郁的分子机制，在小鼠抑郁模型中验证上述预测结果。采用ELISA试剂盒、RT-qPCR和western blot检测ZZCD对炎症细胞因子、神经递质、与潜在靶点相关的基因或蛋白以及PI3K/AKT/mTOR信号通路相关蛋白的影响。

结果：ZZCD能有效改善抑郁模型小鼠的抑郁行为。ZZCD 3和6 g/kg剂量组能明显改善抑郁模型小鼠SPT中的蔗糖偏好率，缩短TST中的累积不动时间，并能降低炎症因子水平，恢复5-羟色胺（5-HT）水平。网络信息学结果表明，PI3K/AKT/mTOR信号通路、AKT1、TNF-α和IL-6可能是ZZCD抗抑郁的潜在靶点。相应地，体内实验证实，ZZCD治疗上调了与PI3K/AKT/mTOR通路相关的p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT和p-mTOR/mTOR的蛋白表达水平，并逆转了海马中IL-6、TNF-α和AKT1的mRNA表达水平。

结论：ZZCD对抑郁模型小鼠具有抗抑郁作用，其机制可能与调节炎症因子水平及PI3K/AKT/mTOR通路相关基因或蛋白表达有关，ZZCD有望成为临床治疗抑郁症的有效方剂。

原始出处：

Song L, Li S, Zhao Q, et al. Zhi-Zi-Chi decoction ameliorates depression-like behavior in chronic unpredictable mild stress-induced mice via the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway. J Ethnopharmacol. Published online May 20, 2025. doi:10.1016/j.jep.2025.119987