【BCJ】KMT2A (MLL)重排AML结局及影响因素的中国真实世界研究

KMT2A重排AML

KMT2A（也称为MLL）重排是急性髓系白血病（AML）中最常见的染色体异常之一，占成人de novo AML病例的3%-7%。KMT2A重排AML患者预后较差，且不同的KMT2A融合伙伴对预后的影响不同，此外对于KMT2A重排AML患者是否能从allo-HSCT中获益也尚不明确。因此国内TROPHY工作组开展多中心回顾性研究，以评价 allo-HSCT 的作用，描述并发的基因突变特征，并比较 allo-HSCT 时 MFC-MRD 和/或 KMT2A重排MRD 的预后意义。研究结果近日发表于《Blood Cancer Journal》，通讯作者为华中科技大学同济医学院附属同济医院曹阳教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院胡晓霞教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院石威教授和北京大学人民医院莫晓冬教授。

本文要点

具有KMT2A重排的AML患者可获益于CR1期异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。

KRAS突变是KMT2A重排AML中的新不良预后因素，但allo-HSCT可减轻其对生存的不利影响。

与基于多参数流式细胞术的MRD评估相比，移植前通过PCR定量的KMT2重排可测量残留病（MRD）是移植预后的更优指标。

研究方法&结果

研究方法：研究纳入2017年1月至2023年10月间在TROPHY工作组治疗的292例KMT2A重排AML成人患者。入选患者需年龄≥14岁，且为de novo AML伴KMT2A重排；排除标准包括年龄<14岁、不符合ELN 2022分类标准、治疗相关AML或有骨髓增生异常综合征病史，以及医疗记录不完整的患者。患者通常接受阿糖胞苷/蒽环类药物为基础的诱导化疗，达到完全缓解（CR）后，根据MRD状态和供者可用性接受中高剂量阿糖胞苷或allo-HSCT。allo-HSCT的主要预处理方案包括阿糖胞苷、白消安、环磷酰胺、塞替派和抗胸腺细胞球蛋白。使用多参数流式细胞术（MFC-MRD）和定量PCR（KMT2A重排MRD）在allo-HSCT前及移植后1、2、3、4、5、6、9和12个月以及之后每6个月监测MRD。

患者特征及并存基因突变情况：最常见的基因重排为KMT2A::MLLT3（32.9%），其次为KMT2A::AFDN（23.6%）和KMT2A::ELL（20.9%）。中位诊断年龄为40岁，89.4%的患者年龄≤60岁。CR率为87.0%。通过NGS检测到36个基因存在突变，最常见的是KRAS（17%）、NRAS（15%）、FLT3-ITD (8%)和PTPN11 (7%)。31.7%的患者存在RAS通路突变，包括KRAS、NRAS、PTPN11、BRAF、NF1和KIT。17.2%的KMT2A::ELL患者、41.4%的KMT2A::MLLT3患者、46.9%的KMT2A::MLLT10患者、50%的KMT2A::MLLT1患者和51.6%的KMT2A::AFDN患者不携带任何测序基因突变。RAS通路突变（如KRAS、NRAS和PTPN11）在不同重排类型间的分布无显著差异。

临床结局：整个队列的中位OS为66.8个月，3年OS和CIR率分别为59.4%和32.3%。不同KMT2A重排亚型患者的结局无显著差异（见上表）。

allo-HSCT的影响：在达到CR1的254例患者中，192例（75.6%）接受了allo-HSCT。与仅接受化疗的患者相比，接受allo-HSCT的患者OS和CIR显著更好（3年OS：77.3% vs 31.7%，P<0.001；3年CIR：20.4% vs 43.5%，P=0.002）。在allo-HSCT受者中，KMT2A::MLLT3患者的生存结局与其他11q23/KMT2A重排患者相似（3年OS：74.3% vs. 77.5%，P=0.97；3年EFS：55.2% vs. 62.2%，P=0.34；3年CIR：24.4% vs. 20.8%，P=0.32）

allo-HSCT前MRD的预后价值：在168例可评估患者中，20.8%的患者MFC-MRD阳性，28.8%的患者KMT2A重排MRD阳性。KMT2A重排MRD阳性与移植后EFS显著降低（3年EFS：39.7% vs 69.9%，P=0.0011）及CIR增加（3年CIR: 42.8% vs. 14.7%, P=0.0084）相关（此外不影响3年OS: 75.6% vs. 82.4%, P=0.085），而MFC-MRD阳性仅与CIR增加相关（3年CIR：42.1% vs 15.3%，P=0.0035），但不影响OS（P=0.30）或EFS（P=0.72）。此外，移植时检测到KMT2A重排MRD主要影响移植后后期的OS。

多因素分析：KRAS突变（HR=1.83，P=0.040）及诱导化疗的疗程数（>1对比1：HR=1.84， P=0.035）是OS的不两预后因素，而CR1时进行allo-HSCT（HR=0.56，P<0.001）是OS的良好预后因素。对于CIR，诱导化疗的疗程数（>1对比1：HR=2.79，P<0.001）是不良指标，而CR1时allo-HSCT仍是良好预后因素（HR=0.01，P<0.001）。具体到allo-HSCT接受者中，未发现对OS有显著影响的风险因素；allo-HSCT时可检测到KMT2A重排MRD（HR=2.46，P=0.005）是该队列中EFS缩短的显著风险因素；对于CIR，诱导化疗的疗程数（>1对比1：HR=2.62，P=0.016）仍是不良因素。

总结

allo-HSCT的获益：对于KMT2A重排AML患者，allo-HSCT是CR1患者OS和CIR的独立有利预后因素。对于所有KMT2A重排患者，无论融合伴侣或易位如何，在达到CR1后，allo-HSCT应作为治疗策略的组成部分。

MRD检测方法的比较：定量PCR检测的KMT2A重排MRD比多参数流式细胞术检测的MFC-MRD更能准确预测移植预后，为优化移植时机、指导移植策略和选择移植后维持疗法提供重要见解。

KRAS突变的影响：KRAS突变是KMT2A重排AML患者预后不良的独立预测因素，但allo-HSCT可以减轻其对生存的不利影响。

研究意义：该研究为KMT2A重排AML患者的治疗提供了重要参考，特别是对于是否在CR1时进行allo-HSCT的决策。研究强调了KMT2A重排MRD在移植前的重要性，提示临床医生在评估患者预后时应考虑这一指标。研究支持在KMT2A重排AML患者中更积极地应用allo-HSCT，并提示未来研究应进一步探索MRD检测的标准化和优化。

参考文献

Zhang, R., Huang, H., Zhang, Y. et al. Outcomes of acute myeloid leukemia with KMT2A (MLL) rearrangement: a multicenter study of TROPHY group. Blood Cancer J. 15, 84 (2025). https://doi.org/10.1038/s41408-025-01293-x