【BCJ】TP53突变在治疗相关MDS中的分子特征及临床意义

TP53突变

TP53突变在骨髓增生异常综合征（MDS）患者中约占10%，与急性髓系白血病（AML）的高风险转化、对传统治疗的不良反应和不良预后相关。世界卫生组织（WHO）和国际共识分类（ICC）已将TP53突变纳入MDS的分类中，强调了多打击TP53突变的不良预后影响。然而，这些分类主要基于原发性MDS（p-MDS）的数据，而专门针对治疗相关MDS（t-MDS）中TP53突变的研究相对较少。

因此，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）开展研究，详细分析了TP53突变的分子特征和临床意义，并比较了t-MDS和p-MDS之间的差异，近日发表于《Blood Cancer Journal》，通讯作者为肖志坚教授。

研究结果

患者：研究纳入2015年2月至2024年6月在作者单位新诊断的138例年龄≥18岁的t-MDS患者，以及1157例新诊断p-MDS患者作为对照组。

TP53突变的频率和特征：在t-MDS患者中，TP53突变的频率显著高于p-MDS（32.6% vs 9.6%，P < 0.001）。TP53突变在t-MDS中主要为单核苷酸变化，以转换为主，C:G到T:A的替换最为常见。错义突变是最常见的类型，主要集中在TP53的DNA结合域，其中第248位密码子是最常突变的位点。

克隆大小：TP53突变在t-MDS中通常出现在较大的克隆中，中位变异等位基因频率（VAF）为46.2%，显著高于p-MDS的32.2%（P=0.002）。在单打击TP53突变病例中这种差异更为显著（33.0% vs 14.6%，P=0.003）。

克隆层次：基于VAF的克隆层次分析显示，TP53突变在t-MDS中主要（95.5%）出现在祖克隆（ancestral clones）中，与p-MDS相比，t-MDS中TP53突变的共突变较少，但PPM1D突变的频率更高（11.9% vs 1.2%，P=0.028）。p-MDS中TP53突变多为次级事件（22.4%），与U2AF1、DNMT3A和TET2突变共存，且预后较好。

预后意义：t-MDS患者中位总生存期（OS）显著短于p-MDS（14 vs. 47个月）。TP53突变t-MDS患者预后极差（中位OS 6个月 vs p-MDS 11个月），且不受克隆大小（VAF）或等位状态（单打击/多打击）影响。这种不良预后在所有骨髓母细胞类别和所有t-MDS治疗类型中都持续存在。

TP53突变的VAF和等位基因状态的预后影响：在p-MDS中，TP53突变的VAF作为连续变量与更多的染色体异常、复杂核型（CK）、较少的共突变和较差的生存相关。然而，在t-MDS中，TP53突变的基因组不稳定性较差的生存持续存在，无论VAF范围如何。在p-MDS中，单击和多击TP53突变患者的生存期存在显著差异，而在t-MDS中，单打击TP53突变患者的生存期与多打击TP53突变患者相似（中位OS分别为6个月和5个月，P=0.784）。

复杂核型（CK）的影响：TP53突变在t-MDS患者中主要出现在CK患者中，这是一个高危亚组，中位OS为9个月。即使在CK队列中，TP53突变的存在也强烈预测不良预后（中位OS分别为7个月和15个月，P=0.015）。

总结

TP53突变在t-MDS中更为普遍，且与p-MDS相比，TP53突变在t-MDS中更常出现在祖克隆中，具有较大的克隆大小和较高的VAF。

TP53突变在t-MDS中定义了一个具有明显基因组不稳定性和不良预后的独特亚组，无论CK、TP53等位基因状态或克隆大小如何。

t-MDS患者中，单击TP53突变显示出与多击TP53突变病例同样不良的生存期，这可能与在细胞毒性应激下的选择优势和CK的高共现有关。

TP53突变的预后价值可能是上下文依赖的，低估单击TP53突变或较小TP53突变克隆的预后意义可能会对这些患者的管理产生负面影响，可能导致他们被排除在临床试验或考虑异基因造血干细胞移植之外。

该研究提供了t-MDS中TP53突变的详细分子特征和临床意义，强调了TP53突变在t-MDS中的独特生物学和预后影响，并建议将TP53突变t-MDS视为一个独立的疾病实体。研究结果对于优化治疗决策和改善t-MDS患者的管理具有重要意义。

参考文献

Bao, Z., Li, B., Qin, T. et al. Molecular characteristics and clinical implications of TP53 mutations in therapy-related myelodysplastic syndromes. Blood Cancer J. 15, 58 (2025). https://doi.org/10.1038/s41408-025-01276-y