Molecular Neurodegeneration：揭开阿尔茨海默病遗传密码！CLU 基因保护性等位基因调控神经元兴奋性新机制

阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，其发病机制复杂且尚未完全阐明。近年来，全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出多个AD风险基因位点，其中位于Clusterin（CLU）基因附近的位点尤为突出。CLU作为一种载脂蛋白，与AD的病理过程密切相关，但其具体作用机制尚不清楚。本研究旨在探索CLU基因位点中功能性单核苷酸多态性（SNP）的作用，并揭示其通过神经元-胶质细胞相互作用调节神经元兴奋性的潜在机制。

研究团队首先通过ATAC-seq技术分析了诱导多能干细胞（iPSC）分化的多种脑细胞类型中的等位基因特异性开放染色质（ASoC）SNP，发现rs1532278（T/C）是CLU基因位点中唯一在神经元中表现出显著ASoC的SNP。进一步分析显示，rs1532278的T等位基因是AD保护性等位基因，能够通过增强转录因子ISL2的结合，上调神经元中CLU的表达。为了验证这一发现，研究团队利用CRISPR-Cas9技术构建了rs1532278等位基因纯合的iPSC系（T/T和C/C），并将其分化为谷氨酸能神经元（iGlut）。通过转录组学和功能实验，发现T等位基因携带的神经元CLU表达水平显著升高，且神经元兴奋性增强。此外，神经元CLU还促进了神经元向胶质细胞的脂质转移，导致星形胶质细胞中脂滴（LDs）的形成和活性氧（ROS）积累，进而减少星形胶质细胞对谷氨酸的摄取，进一步维持神经元的兴奋性。

研究团队通过多种实验方法验证了CLU的功能。在钙成像和多电极阵列（MEA）实验中，T/T基因型的神经元表现出更高的放电频率和更强的网络同步性。脂质转移实验显示，T/T神经元能够将更多的荧光标记脂肪酸（Red C12）转移至星形胶质细胞，形成更多的脂滴。转录组分析进一步揭示了T/T神经元中脂质合成和能量代谢相关通路的显著上调，而共培养的星形胶质细胞中脂肪酸β-氧化和ROS代谢通路也被激活。此外，通过抗氧化剂处理或CLU免疫去除实验，研究团队证实ROS积累是星形胶质细胞谷氨酸摄取减少的关键因素，从而维持神经元的兴奋性。

本研究揭示了CLU保护性等位基因通过调节神经元-胶质细胞间的脂质代谢和通讯，维持神经元兴奋性的新机制。这些发现不仅为AD的遗传风险位点提供了功能解释，还为开发靶向神经元-胶质细胞相互作用的治疗策略提供了理论依据。未来研究可进一步探索CLU在AD病理过程中的具体作用，以及如何通过干预脂质代谢和ROS平衡改善AD的神经功能缺陷。

原始出处：

Zhao, X., Li, Y., Zhang, S. et al. Alzheimer’s disease protective allele of Clusterin modulates neuronal excitability through lipid-droplet-mediated neuron-glia communication. Mol Neurodegeneration 20, 51 (2025). https://doi.org/10.1186/s13024-025-00840-1