Nature Medicine：改写抗癌史：免疫联合疗法为晚期子宫内膜癌治疗开启新纪元

引言

当医学界还在为"精准医疗"的边界争论不休时，3月5日刊登于《Nature Medicine》的里程碑研究“Pembrolizumab plus chemotherapy in advanced or recurrent endometrial cancer: overall survival and exploratory analyses of the NRG GY018 phase 3 randomized trial”，正以雷霆之势改写晚期子宫内膜癌的治疗规则。这项横跨四大洲、纳入810名患者的III期临床试验（NRG GY018）揭示：将免疫治疗"明星药物"帕博利珠单抗（Pembrolizumab）嵌入传统化疗方案，竟能让不同基因特征的肿瘤集体"缴械投降"——无论错配修复正常（pMMR）还是缺陷（dMMR），患者的无进展生存期均实现历史性突破，死亡风险最高直降45%！

更令人震撼的是，这种"免疫+化疗"组合拳打破了既往治疗困局：在传统化疗束手无策的PD-L1低表达群体中，疾病进展风险骤降56%；就连预后最差的浆液性癌患者，也获得了与其他亚型持平的生存获益。研究数据如同精密的手术刀，剖开了肿瘤微环境的复杂面纱——84%的dMMR患者存在MLH1基因甲基化，但这丝毫不影响治疗应答，暗示着免疫系统被激活的深层机制可能超越现有认知。

目前，该方案已获美欧监管机构"开绿灯"，有望成为首个不限生物标志物的子宫内膜癌一线疗法。当82.1%的dMMR患者实现肿瘤显著退缩，当化疗耐药者重获生机，这项突破不仅意味着医学教科书的改写，更是给全球每年38万新发患者送上了一份"生命重启"的礼物。在这场人类与癌细胞的世纪博弈中，科学再次证明：创新，永远是最锋利的破局之刃。

当3月5日《自然医学》刊发这项改写治疗指南的研究时，全球妇科肿瘤专家都为之振奋——在晚期或复发性子宫内膜癌（Endometrial Cancer）治疗领域，免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合化疗的"黄金组合"，在III期临床试验NRG GY018中交出了令人惊艳的答卷。

这项涉及810名患者的跨国研究证实：无论肿瘤的错配修复状态（Mismatch Repair Status）如何，在标准化疗方案（紫杉醇+卡铂）基础上加入PD-1抑制剂，都能显著延长患者的无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）。在错配修复正常（pMMR）人群中，疾病进展风险降低43%；在错配修复缺陷（dMMR）人群中，这个数字更是达到惊人的66%。这意味着，全球每年新发的38万例子宫内膜癌患者，都将因此获得更长的生存时间和更高的生活质量。

被"冷落"的妇科杀手

子宫内膜癌这个沉默的杀手，每年夺走全球近9万女性的生命。尽管早期患者预后良好，但一旦进入晚期或复发阶段，传统化疗的疗效就会大打折扣。过去20年间，这类患者的五年生存率始终徘徊在17%左右，就像被按下了暂停键。

就像在沙漠中跋涉的旅人，明明看到绿洲却始终无法抵达。传统化疗方案虽然能暂时控制病情，但肿瘤细胞总会找到逃逸的路径。直到免疫治疗的出现，才让研究者们看到了破局的曙光。

破冰之旅：临床试验设计解密

这项具有里程碑意义的研究，设计上处处体现研究人员的巧思。研究团队将810名患者按1:1随机分组，一组接受化疗联合帕博利珠单抗治疗，另一组使用安慰剂替代免疫药物。所有患者在完成6个周期的联合治疗后，继续接受长达24个月的维持治疗。

研究特别设置了双重保障机制：①通过中心实验室和当地实验室双重验证错配修复状态，确保分组准确性（两者一致性高达96.3%）；②采用研究者评估和盲态独立中心审查（Blinded Independent Central Review, BICR）双轨制评价疗效。这种严谨的设计，让研究结果具有无可置疑的说服力。

数据说话：疗效突破全解析

在核心疗效指标上，免疫联合疗法展现出压倒性优势。对于pMMR患者，中位无进展生存期从8.7个月提升至13.1个月，相当于延长了50%的黄金治疗期；而dMMR患者的获益更为显著，治疗组中位PFS尚未达到（超过24个月），对照组仅为8.3个月。

更令人振奋的是总生存期（Overall Survival, OS）的早期数据。虽然目前数据尚未成熟，但趋势已十分明显：pMMR人群死亡风险降低21%（HR=0.79），dMMR人群更是降低45%（HR=0.55）。研究团队特别指出，考虑到对照组有超过50%患者后续接受了免疫治疗，实际生存获益可能被严重低估。

精准医疗的胜利：亚组分析启示录

深入分析各亚组数据，有三个关键启示：

PD-L1表达不是门槛

无论肿瘤PD-L1联合阳性评分（Combined Positive Score, CPS）≥1还是<1，免疫联合治疗都显示出显著优势。在PD-L1低表达的pMMR患者中，疾病进展风险甚至降低56%，这颠覆了既往对生物标志物的认知。

甲基化状态不影响疗效

dMMR患者中，无论是由MLH1基因甲基化还是基因突变导致的修复缺陷，治疗组的风险降低幅度都超过70%。这说明免疫治疗的起效机制可能超越表观遗传调控层面。

组织学类型全覆盖

从子宫内膜样腺癌到浆液性癌，从低分化到未分化型，所有组织学亚型都观察到一致获益。这种广谱有效性，为临床实践提供了极大的用药信心。

安全可控：副作用管理新认知

在安全性方面，研究数据给临床医生吃了"定心丸"。免疫联合治疗组3级以上不良事件（Adverse Events, AE）发生率为65.7%，与化疗组（49.2%）相比，主要差异来自预期的免疫相关不良反应。其中甲状腺功能异常（13.8% vs 3.9%）和皮肤反应（3.8% vs 1.5%）最为常见，但严重并发症发生率不足10%。

特别需要指出的是，治疗相关AE导致停药的比例仅为18.2%，与化疗时代相比并无显著升高。这说明在规范管理下，免疫治疗的"双刃剑"效应完全可控。

改写临床实践的未来图景

这不仅是治疗方案的革新，更是治疗理念的跃迁。当我们突破“生物标志物依赖”的桎梏，就为更多患者打开了希望之门。随着后续生存数据的成熟，这种免疫化疗联合方案有望成为新的标准治疗。

站在癌症治疗史的角度回望，NRG GY018研究犹如一道分水岭。它证明：通过巧妙的药物组合和精准的患者管理，我们完全可能将"绝症"转变为慢性病。

对于正在与病魔抗争的女性来说，这不仅是多活几个月的数字游戏，更是重拾生活尊严的生命礼物。

当科学的光芒照亮医学的盲区，每个数字背后，都是一个完整的人生。

参考文献

Eskander RN, Sill MW, Beffa L, Moore RG, Hope JM, Musa FB, Mannel RS, Shahin MS, Cantuaria GH, Girda E, Lokich E, Kavecansky J, Leath CA 3rd, Gien LT, Hinchcliff EM, Lele SB, Landrum LM, Backes F, O'Cearbhaill RE, Baghdadi TA, Hill EK, Thaker PH, John VS, Welch S, Fader AN, Powell MA, Aghajanian C. Pembrolizumab plus chemotherapy in advanced or recurrent endometrial cancer: overall survival and exploratory analyses of the NRG GY018 phase 3 randomized trial. Nat Med. 2025 Mar 5. doi: 10.1038/s41591-025-03566-1. Epub ahead of print. PMID: 40044930.