GUT：重庆医科大学金鑫团队发现促进头颈鳞状细胞癌的调控新机制

慢性束缚应激(CRS)是一种肿瘤促进因素。然而，潜在的机制是未知的。

2025年2月4日，重庆医科大学金鑫团队在GUT在线发表题为“Dysbiotic oral microbiota-derived kynurenine, induced by chronic restraint stress, promotes head and neck squamous cell carcinoma by enhancing CD8⁺ T cell exhaustion”的研究论文，该研究表明慢性束缚应激诱导的口腔菌群失调衍生的犬尿氨酸通过增强CD8⁺ T细胞耗竭促进头颈鳞状细胞癌。

研究结果表明，接受CRS的小鼠表现出比不接受CRS的对照小鼠更高的HNSCC和口腔微生物生态失调发生率。暴露于CRS后，假单胞菌属和韦荣氏菌属被富集，而某些口腔细菌，包括棒状杆菌属和葡萄球菌属被耗尽。此外，暴露于4NQO治疗的无菌小鼠中，口腔微生物群的突变促进了HNSCC的形成，导致口腔和肠道屏障功能障碍，并诱导宿主代谢组转移，血浆Kyn增加。在应激条件下，还发现Kyn激活了肿瘤反应性CD8⁺ T细胞中的芳香烃受体(AhR)核转位和去泛素化，从而促进HNSCC肿瘤形成。总之，CRS诱导的口腔微生物菌群失调在HNSCC中起着原发性作用，并可影响宿主代谢。从机理上讲，在应激条件下，Kyn通过其去泛素化作用稳定AhR，从而促进CD8⁺ T细胞衰竭和HNSCC肿瘤形成。

据估计，全球每年有超过460，0 00例头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)新发病例，5年生存率低于50%。HNSCC具有高度侵袭性，经常转移到颈部淋巴结，导致复发和死亡。除遗传因素外，吸烟、饮酒和人乳头瘤病毒感染也是环境风险因素。最近的研究发现，慢性应激作为一种心理生物学因素，显著影响内分泌系统、免疫功能和代谢过程，在肿瘤的发生和发展中起着至关重要的作用。之前的研究使用成熟的小鼠模型诱导慢性束缚应激(CRS ),研究表明，在异种移植肿瘤试验中，慢性应激促进OSCC的肿瘤生长。然而，慢性应激促进HNSCC发生和发展的详细机制仍不清楚。

越来越多的证据表明，口腔微生物群会影响免疫反应、新陈代谢以及癌症的发生和发展。一项病例对照研究表明，人类口腔微生物群是胰腺癌的潜在风险。最近的研究提供了支持性证据，表明口腔微生物群与HNSCC病风险相关，并且口腔微生物群生态失调会促进HNSCC病的发展。此外，慢性应激会改变肠道微生物群的组成和代谢产物分泌。影响免疫系统反应和癌症的发展。最近的一项流行病学研究发现，口腔微生物群的组成与青少年的抑郁和焦虑症状有关，这表明慢性压力可能会对口腔微生物群落产生影响。然而，口腔微生物群的变化是否代表慢性压力和HNSCC之间的联系仍然未知。

从CRS小鼠到GF小鼠的唾液移植导致口腔微生物群组成异常（图源自GUT）

这项研究表明，CRS通过诱导口腔微生物菌群失调，影响代谢物水平，特别是Kyn，从而促进HNSCC肿瘤的发生。由口腔微生物群生态失调引起的口腔和肠道屏障功能障碍可能会进一步促进进入循环的Kyn量的增加。此外，在应激条件下，Kyn通过去泛素化稳定AhR来促进CD8⁺ T细胞耗竭和HNSCC肿瘤形成。该研究表明，口腔微生物群-Kyn-AhR途径可能成为应激诱导的HNSCC治疗的一个新的治疗靶点。

参考消息：

https://gut.bmj.com/content/early/2025/02/04/gutjnl-2024-333479?rss=1