Adv Mater：我国学者揭示磁响应人工细胞介导线粒体移植，助力小胶质细胞免疫稳态恢复

脑出血（ICH）是由局部脑血管破裂引起的脑实质内出血，是临床死亡率和致残率较高的脑卒中类型。局部出血引起的免疫炎症反应持续并进展，导致广泛的继发性脑损伤，从而成为ICH患者预后不良的重要因素。手术清除血肿是目前临床上可用的选择，但尚无明显有效的治疗药物。因此，探索替代治疗策略，通过调节ICH后的脑内免疫炎症反应来改善神经系统结局尤为紧迫。小胶质细胞是急性脑损伤的初始反应者，并成为介导 ICH 后免疫炎症级联反应的关键免疫细胞。活化的小胶质细胞存在于促炎或免疫抑制表型中。ICH 早期促炎小胶质细胞的大量激活会破坏免疫稳态并将脑内环境转化为促炎状态。线粒体功能受损和相关的代谢紊乱与小胶质细胞促炎活性密切相关，进而加剧ICH后脑部炎症的进展。调节线粒体功能和恢复功能失调的线粒体代谢的最有前途的策略之一是线粒体移植。将外源性线粒体移植到受损细胞中可直接补充或诱导线粒体自噬或线粒体生成，从而恢复受损细胞的线粒体功能。它已成为一种有前途的方法，可以对抗免疫细胞的促炎表型并支持免疫稳态。

近日，上海交通大学附属第六人民医院郑元义教授团队在Adv Mater（IF=26.8）上在线发表了题为“Mitochondrial Transplantation via Magnetically Responsive Artificial Cells Promotes Intracerebral Hemorrhage Recovery by Supporting Microglia Immunological Homeostasis”的研究。这项研究成功开发了人工细胞（AC），该细胞可以携带线粒体并在目标区域选择性地积累，在此过程中保护线粒体免受外部攻击并最大限度地减少 MPS 识别，使其成为一种有效的线粒体移植策略。

本研究我们从根据线粒体呼吸功能和超氧化物产生选择的适当供体细胞中分离出完整的供体线粒体。随后，我们利用PLGA作为ACs支架的主要材料，以达到生物安全和生物降解性的要求。此外，由于PELA掺杂的PLGA材料固有的自愈特性，线粒体的封装已经完成。该过程可防止线粒体渗漏以及随后的外部攻击和去除。此外，我们将超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）掺入ACs支架中，以获得优异的磁响应特性，使ACs在外部磁场（EMF）下在大脑中快速而丰富地积累。随后，AC 经历持续降解，释放线粒体，从而产生治疗效果。在我们的研究中，ACs有效调节小胶质细胞免疫稳态，并在体内显示出良好的治疗效果。总之，这项工作提出了一种有效的脑内线粒体移植方法，为管理 ICH 后过度激活的免疫炎症反应提供了一种有前途的替代方案。

图1.ACs的制备及其在ICH治疗中的应用示意图

研究为各种细胞系加载了MitoSox探针和特异性线粒体探针（MitoTracker Green，MTG），以获得各种细胞的MitoSox生产水平，线粒体丰度（MTG）和相对MitoSox产量（MitoSox/MTG），随后进行线粒体分离。透射电子显微镜（TEM）的结果表明，分离的线粒体结构完整，具有连续的外膜和由内膜形成的可辨别嵴。ACs对线粒体的加载可以通过温和的后处理来实现，同时保护线粒体并帮助内部线粒体逃避免疫清除，从而提高线粒体移植的效率，R-Hmito 移植可改善小胶质细胞炎症，ACs实现脑靶向线粒体移植进而促进脑出血后周围组织的恢复，以及促进小胶质细胞免疫稳态并减轻脑内炎症。

总而言之，该研究设计了一种线粒体负载ACs，它实现了线粒体加载和自我封闭的过程，通过血液移植为线粒体提供抵御外部攻击和免疫清除的保护。同时，空调还具有高效的磁瞄准能力。在EMF下，AC在ICH病灶周围迅速富集了高达裸露线粒体的8.7倍，释放线粒体以增强免疫调节作用。体外实验结果表明，ACs释放的线粒体更容易移植到小胶质细胞中，有效改善小胶质细胞线粒体功能，恢复能量代谢，从而减弱其促炎特性。在ICH小鼠模型中，大量ACs释放的线粒体被小胶质细胞内化，有效增加了免疫抑制小胶质细胞的比例，减少了促炎小胶质细胞和相关的炎症过程，从而有效促进了ICH模型中脑水肿的减少和功能恢复。这项工作为线粒体静脉移植到大脑中提供了一种替代策略，有效地减轻了 ICH 后具有挑战性的脑内免疫炎症过程。

原始出处

Zhou M, Zang J, Qian Y, Zhang Q, Wang Y, Yao T, Yan H, Zhang K, Cai X, Jiang L, Zheng Y. Mitochondrial Transplantation via Magnetically Responsive Artificial Cells Promotes Intracerebral Hemorrhage Recovery by Supporting Microglia Immunological Homeostasis. Adv Mater. 2025 Apr;37(13):e2500303. doi: 10.1002/adma.202500303. Epub 2025 Feb 17. PMID: 39961067; PMCID: PMC11962678.