Adv Sci 首都医科大学孙英/王炜教授团队揭示S100A9介导的中性粒细胞与内皮细胞相互作用在肺血管重塑中的重要机制

肺动脉高压是肺循环系统对各种危险因素刺激产生的异常反应，主要特征为肺血管持续收缩、内皮功能障碍和结构性重塑，最终导致右心负荷加重和心力衰竭。中性粒细胞是固有免疫系统的重要组成细胞，近年来被发现参与多种血管相关疾病的炎症过程。内皮细胞作为血管稳态的核心调节者，其功能紊乱在肺动脉高压的发生中起着关键作用。深入研究中性粒细胞与内皮细胞之间的相互作用机制，有助于揭示肺血管重塑的炎症基础，为肺动脉高压的精准治疗提供新的理论依据，从而改善患者的临床结局。

2025年6月10日，首都医科大学基础医学院孙英/王炜教授团队在Advanced Science上发表了题为“Neutrophil–Endothelium Interaction Mediated by S100A9 Promotes Pulmonary Vascular Remodeling During Pulmonary Hypertension”的研究论文。该论文报道了中性粒细胞与内皮细胞之间的互作在肺动脉高压发病机制中的关键作用，首次揭示了中性粒细胞来源的S100A9通过介导免疫-血管耦合，促进肺血管重塑并加重右心功能障碍。研究团队结合单细胞转录组、多组学分析、基因敲除动物模型及药物干预等手段，系统阐述了S100A9在肺动脉高压中的致病功能，并验证其作为潜在干预靶点的可行性。该研究为阐明炎症与血管重塑之间的病理联系提供了新机制，也为肺动脉高压的精准治疗开辟了新路径。 

首先，研究者通过单细胞转录组分析发现，在肺动脉高压小鼠的肺组织中，中性粒细胞的数量和差异丰度明显增加。免疫组织化学染色进一步证实，中性粒细胞在疾病状态下大量浸润肺组织，提示其可能在肺动脉高压的发生过程中发挥重要作用。 

图1. SuHx-PH小鼠肺组织中性粒细胞数量、差异丰度及肺部浸润增加

研究者在小鼠中使用抗Ly6G抗体清除中性粒细胞，发现中性粒细胞减少后，肺血管重塑和右心肥厚明显缓解，肺动脉压力下降，右心功能改善。这表明中性粒细胞在肺动脉高压的发展中具有致病作用。 

图2. 中性粒细胞清除可以改善SuHx诱导的肺血管重塑及右心功能障碍

研究者进一步使用蛋白质组和转录组联合分析后发现，S100A9在肺动脉高压小鼠中显著上调。免疫组化染色和Western blot进一步证实，S100A9在小鼠和患者肺组织中均高表达，且主要来源于中性粒细胞，提示S100A9可能是中性粒细胞介导病变的关键分子。 

图3. 肺动脉高压发病过程中S100A9在肺中表达升高并与中性粒细胞共定位

为了明确S100A9在肺动脉高压疾病进程中的作用，研究者采用了S100A9基因敲除小鼠(S100A9^-/-)，构建SuHx诱导的肺动脉高压模型。结果显示，与野生型小鼠相比，S100A9^-/-小鼠接受SuHx诱导后，肺血管重塑、右心室肥厚和功能损伤明显减轻，提示S100A9在疾病发展中发挥了促进作用。 

图4. S100A9基因敲除可以改善SuHx诱导的肺血管重塑及右心功能障碍

进一步，为了验证S100A9在肺动脉高压中的作用，研究者采用S100A9特异性抑制剂对SuHx诱导的小鼠模型进行药物干预。结果显示，S100A9抑制剂(ABR-25757)处理显著减轻了肺血管重塑，改善了右心室结构和功能，进一步支持了S100A9在肺动脉高压发生发展中的重要作用。 

图5. ABR-25757干预可以改善SuHx诱导的肺血管重塑及右心功能障碍

为探究S100A9在中性粒细胞与内皮细胞互作中的具体机制，研究者接下来利用CellChat对单细胞转录组数据分析后发现，在肺动脉高压小鼠中，中性粒细胞与内皮细胞之间的细胞通信频率和强度明显增强。进一步体外实验显示，低氧条件下中性粒细胞与内皮细胞的黏附显著增强，而使用S100A9抑制剂则能明显降低中性粒细胞的黏附能力。此外，在共培养体系中，低氧刺激的中性粒细胞可显著诱导内皮细胞的黏附性和血管生成能力增强，而S100A9抑制剂可显著逆转这一现象。

机制分析显示，S100A9主要通过其受体RAGE(而非TLR4)激活PI3K-AKT信号通路，导致内皮功能紊乱。给予重组S100A9蛋白可显著增强内皮细胞的增殖、黏附和血管生成能力，同时激活RAGE-PI3K-AKT通路；而该效应可被ABR-25757或PI3K抑制剂LY294002有效阻断。这些结果表明，中性粒细胞在缺氧环境下释放的S100A9是诱发内皮功能障碍的重要因子，其通过RAGE-PI3K-AKT通路介导了免疫-血管间的致病性信号传导。 

图6. 低氧诱导的中性粒细胞-内皮细胞互作通过S100A9介导的RAGE-PI3K-AKT通路激活促进内皮细胞功能障碍

综上，该研究首次发现，在肺血管中低氧环境不仅促使中性粒细胞数量增加，还增强了其与内皮细胞的黏附能力。中性粒细胞释放的S100A9可结合内皮细胞表面的RAGE受体，激活RAGE-PI3K-AKT信号通路，诱导内皮细胞增殖和血管重塑，从而加速肺动脉高压的进展。上述结果提示，靶向S100A9有望成为肺动脉高压治疗的新策略。 

首都医科大学基础医学院免疫学系刘杰老师、王炜教授为该文通讯作者，2022级博士研究生郭煜为该文的第一作者。该工作得到了首都医科大学附属北京朝阳医院李汇华教授、西安交通大学附属第二医院王蕾副研究员的支持与帮助。该研究获得国家自然科学基金和北京市自然科学基金等经费资助。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504397