早产儿咖啡因治疗新进展：延长用药能否缩短住院时间？这项多中心研究给出答案！

导语：早产儿呼吸暂停（AOP）是新生儿重症监护室（NICU）的常见问题，咖啡因是治疗的首选药物，但理想的停药时机尚不明确，延长用药能否取得进一步获益？近日，权威医学杂志JAMA发表的一项多中心随机对照研究（MoCHA试验）为这一临床难题提供了重要证据。本文结合研究结果与国内指南，为儿科医生解读关键临床启示。

研究背景

咖啡因通过拮抗腺苷受体，兴奋呼吸中枢、增加外周化学感受器对CO₂的敏感性，舒张平滑肌，增加膈肌收缩、提高觉醒阈值，有效减少AOP的发作。《早产儿呼吸暂停诊治专家共识（2022版）》建议，出生胎龄≤30周或出生体重≤1500 g的早产儿，出生后尽早开始咖啡因治疗；出生胎龄>30周且出生体重>1500 g的早产儿，在出现AOP发作后开始咖啡因治疗。枸橼酸咖啡因剂量为首剂20 mg/kg负荷量，24 h后开始维持剂量5 mg/（kg·次），每24小时1次，治疗效果欠佳者可提高维持量至10 mg/kg；疗程通常持续至纠正胎龄34~35周，无AOP发作5-7 d。

但由于部分早产儿在常规停用咖啡因后，仍有AOP复发风险，且间歇性低氧血症情况普遍发作。临床医生常犹豫是否延长咖啡因的用药时间，以“巩固疗效”，但这缺乏高级别证据支持。这项研究旨在探索延长咖啡因治疗能否缩短住院时间。

研究设计与对象

• 设计：美国29家医院参与的多中心、随机、安慰剂对照研究。

• 对象：827例出生胎龄为29-33^6/7周、纠正胎龄33-35^6/7周、计划停用咖啡因治疗且可完全进食（≥120 mL/kg/d）的中度早产儿。受试婴儿中位胎龄31周；女婴414名（51%）。

• 干预措施：受试者被随机分为两组，分别口服枸橼酸咖啡因治疗（10 mg/kg/d；416例或安慰剂治疗（411例），直至出院后28天。

• 主要终点：随机化后的住院天数。

• 次要终点：包括达到生理成熟所需时间（生理成熟指：连续5天无呼吸暂停、完全经口喂养且脱离保温箱至少48小时）、出院时的矫正胎龄、全因再入院率、全因门诊及就诊次数、安全性结局以及死亡。

关键结果

1. 主要终点：无差异延长咖啡因治疗未能缩短住院时间

咖啡因组和安慰剂组随机化分组后的住院天数中位数分别为18.0天和16.5天，调整后差异中位数为0天（95%CI：1.7~1.7天），提示延长用药未显著缩短住院时间。

2. 次要终点：呼吸暂停缓解更快，但其他指标均无显著差异

AOP消失时间在咖啡因组较安慰剂组缩短2.7天（6.0天 vs 10.0天），提示药物对呼吸中枢的直接保护作用持续存在。

生理成熟所需时间两组分别为14.0天和15.0天（调整后中位数差值为－1天）；实现完全经口喂养天数分别为7.5天和6.0天（调整后中位数差值为0天）。出院后28天内两组的再入院率和急诊就诊率无差异，提示短期延长用药对远期预后无显著影响。

咖啡因组心动过速发生率更高（校正RR 2.43），但总体上两组不良事件发生率无显著差异，未发现咖啡因延长用药的额外风险。

临床结论和思考

研究作者表示，由于缺乏明确的停药时机证据，早产儿咖啡因治疗的临床实践存在显著差异。为避免残存的药物浓度掩盖呼吸控制的不成熟，因此在很多机构，婴儿在停用咖啡因后常需观察5~10天才可出院。

MoCHA试验的研究结果表明，在中度早产儿中，与安慰剂相比，延长咖啡因治疗并不能缩短住院时间。作者指出，咖啡因组婴儿达到完全经口喂养的日龄大于呼吸暂停缓解的日龄，这提示"对中度早产儿而言，完全经口喂养可能是比呼吸暂停缓解更常见的出院限制因素，因此延长咖啡因治疗时间未能缩短住院时间。需明确导致延迟出院的"究竟是呼吸暂停问题，还是其他复合因素（如未能实现经口喂养或不能脱离保温箱等）。"如果其他指标都已经达到，那么咖啡因将是合理选择。"

理论上，住院期间及出院后持续使用咖啡因治疗或能降低因疑似呼吸暂停导致的再入院或急诊就诊。但该试验显示延长咖啡因治疗和安慰剂治疗组的再入院率和门急诊就诊率相似。

该研究的局限性包括：允许主治医师个体化处理呼吸暂停事件；呼吸暂停缓解期的评估依赖临床记录；咖啡因组给药完成率较低；次要终点分析未进行多重比较校正；未纳入胎龄<29周的高危早产儿等。

参考文献

1. Carlo WA, Eichenwald EC, Carper BA, et al. Extended Caffeine for Apnea in Moderately Preterm Infants - The MoCHA Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online April 28, 2025. doi:10.1001/jama.2025.5791

2. 中华医学会儿科学分会新生儿学组, 中华儿科杂志编辑委员会. 早产儿呼吸暂停诊断与治疗专家共识. 中华儿科杂志. 2020.

3. 文诗雨,马红,李悦,等.咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的研究进展.药学与临床研究,2022,30(06):545-549.