1周起效，12周瘙痒、水肿等症状显著改善！新药有望为严重荨麻疹患者带来新选择

慢性自发性荨麻疹（CSU）是一种常见的炎症性皮肤病，其特征为在无明显外部诱因的情况下，患者出现瘙痒性风团和/或血管性水肿，且持续时间超过6周。

目前，CSU的一线治疗药物为第二代H1抗组胺药物，但约有50%的患者在接受标准剂量的治疗后，无法获得满意的效果。抗IgE单克隆抗体已成为对H1抗组胺药物无应答CSU患者的既定治疗方案，然而，许多患者对该疗法的应答不充分。近年来，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）被认为是治疗CSU的潜在靶点。BTK是一种非受体酪氨酸激酶，在多种免疫细胞（包括肥大细胞和B细胞）中表达，并在多种免疫介导的疾病进程中发挥着关键作用。

Rilzabrutinib是一种新型口服BTK抑制剂，它通过可逆共价结合机制，提高了靶向特异性。近期，JAMA Dermatology发表了2期RILECSU临床试验的成果，结果显示，在中重度、难治性CSU患者中，与安慰剂相比，接受1200 mg/d rilzabrutinib治疗12周后，瘙痒、风团和血管性水肿等症状得到显著改善，且安全性良好。值得一提的是，接受1200 mg/d rilzabrutinib治疗的患者在第1周就已显示出症状改善。

此外，论文指出，该药物还能降低与疾病活动相关的生物标志物水平，如可溶性Mas相关G蛋白偶联受体X2（sMRGPRX2）和白细胞介素-31（IL-31），为CSU的精准治疗提供了潜在依据。未来仍需进一步验证其长期疗效和安全性，并探索其在难治性CSU亚型中的治疗潜力。

截图来源：JAMA Dermatology

RILECSU是一项为期52周的序贯2期随机临床试验，于2021年11月24日至2024年4月23日，在12个国家的51个医学中心开展，纳入了年龄在18-80岁（平均年龄为44.1岁）的160例中重度CUS患者，这些患者在随机分组前7天内每周荨麻疹活动评分（UAS7：0-42分，若周评分小于7分，提示疾病控制；若周评分大于28分，则提示病情加重）≥16分、每周瘙痒严重程度评分（ISS7，分值越高越严重）≥8分，其中70.0%为女性。入组患者在筛选前确诊CS至少3个月，且接受第二代H1抗组胺药物治疗后仍存在相关症状，至少连续6周出现瘙痒和风团；未接受过抗IgE单抗奥马珠单抗治疗或使用奥马珠单抗后未完全应答（每4周注射一次300 mg奥马珠单抗，持续治疗至少3个月，但CSU症状仍未得到充分控制）。所有入组患者作为意向治疗（ITT）人群，其中143例未接受过奥马珠单抗治疗的患者作为主要分析人群。

该研究包括为期12周的双盲、安慰剂对照、多中心剂量范围阶段，以及随后为期40周的开放标签扩展阶段，本次分析旨在评估rilzabrutinib在12周内治疗CSU患者的疗效及风险特征。入组患者被按照1：1：1：1的比例随机分配到不同剂量的rilzabrutinib组：400 mg，每晚一次（400 mg/d）；400 mg，每天两次（800 mg/d）；400 mg，每天3次（1200 mg/d）或安慰剂组，共治疗12周（主要疗效评估期）。所有完成12周双盲期的患者（无论原随机分组如何）均转为接受1200 mg/d rilzabrutinib治疗。所有患者继续使用已获批的标准长效H1抗组胺药物（允许剂量上调至4倍推荐剂量）。

在160例患者中，有142例患者完成了双盲期。分析结果显示，在主要分析人群中，接受1200 mg/d rilzabrutinib治疗的患者达到了预设的主要终点，改善了CSU的主要疾病指标。具体而言：

• 第12周时，1200 mg/d rilzabrutinib组ISS7评分相比基线的降幅，显著大于安慰剂组（-9.21 vs -5.77），变化的差值为-3.44（95% CI: -6.25 ~ -0.62，P=0.02）。

• 第12周时，1200 mg/d rilzabrutinib组UAS7评分相比基线的降幅，显著大于安慰剂组（-16.89 vs -10.14），变化的差值为-6.75（95% CI: -12.23 ~ -1.26，P=0.02）。

• 在ITT人群中也观察到了类似的结果。

此外，研究还观察到1200 mg/d rilzabrutinib组多个次要指标的改善。具体来看：

• 第12周时，1200 mg/d rilzabrutinib组每周荨麻疹严重程度评分（HSS7）相比基线的降幅，显著大于安慰剂组，变化的差值为-3.14分；

• 第12周时，与安慰剂相比，1200 mg/d rilzabrutinib组的疾病控制率（34.3% vs 11.1%），和完全缓解率（20.0% vs 11.1%）均更高。

值得注意的是，1200 mg/d rilzabrutinib组ISS7评分、UAS7评分、HSS7评分和每周血管性水肿活动度评分（AAS7）评分的改善早在第1周就已经显现。

此外，与安慰剂相比，CSU相关的生物标志物水平，包括sMRGPRX2、IL-31、IgG型抗甲状腺过氧化物酶等，在第12周时均有所降低。

从安全性来看，rilzabrutinib显示出良好的风险-获益特征，未发现剂量依赖性不良事件，且严重不良事件的发生率低。所有剂量组的大多数不良事件都是轻度或中度的。与安慰剂相比，rilzabrutinib组的感染率并没有增加，发生的主要不良事件包括腹泻、恶心和头痛。

总之，该研究表明，rilzabrutinib可能适用于治疗对H1抗组胺药物无效的CSU患者。文章指出，该试验的12周双盲治疗阶段完成后，紧随其后的40周开放标签扩展阶段或为评估rilzabrutinib的长期疗效及安全性提供更为详尽的数据支持。

参考资料

[1] Giménez-Arnau A, Ferrucci S, Ben-Shoshan M, et al. Rilzabrutinib in Antihistamine-Refractory Chronic Spontaneous Urticaria: The RILECSU Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. Published online April 23, 2025. doi:10.1001/jamadermatol.2025.0733