多学科对话：糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）标准化诊疗路径的临床价值

糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）是指由糖尿病或糖尿病前期导致的周围神经病理性疼痛，是糖尿病常见的慢性并发症之一，严重影响患者的正常生理和精神状态^[1-3]。2024年6月28日，第三代钙离子通道调节剂美洛加巴林获得了国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗成人DPNP，我国DPNP治疗迈入新的征程。本期，我们特邀神经内科、疼痛科与内分泌科等多学科领域的权威专家，围绕DPNP的发病情况、诊疗策略、药物选择等热门话题展开深度对话，分享宝贵的见解与临床经验，为DPNP的规范化治疗提供新思路。

Q1：DPNP是一种由糖尿病或糖尿病前期导致的周围神经病理性疼痛（pNP），能否请您分享一下其发病情况和诊疗现状？

中南大学湘雅医院神经内科肖波教授：神经病理性疼痛（NP）可分为周围神经病理性疼痛（PNP）和中枢神经病理性疼痛（CNP）^[1]，临床上PNP较CNP更为常见^[4]。PNP包括DPNP、三叉神经痛、舌咽神经痛等，其中DPNP是PNP较为常见的类型^[4]。研究显示，DPNP在NP中所占比例达到了39.2%^[5]。据估算，我国DPNP患者数约为2200万^[4]。在实际临床中，许多临床医生和患者可能缺乏正确的疾病认知，且DPNP具有一定隐匿性，相当部分的患者并不知晓或未能及时就医^[1]，导致DPNP误诊漏诊。

DPNP 的治疗以药物治疗为主，常用的药物包括钙离子通道调节剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素受体抑制剂（SNRI）、三环类抗抑郁药物等^[1,6]。其中，钙离子通道调节剂作为治疗 DPNP 的一线药物^[1,6]，历经三代发展逐步优化。前两代药物为临床提供了镇痛治疗方案，但也存有一定临床局限性。第一代加巴喷丁在治疗DPNP有一定疗效，但其剂量滴定复杂，不良反应明显^[7]，第二代普瑞巴林优化了药代动力学，简化了剂量滴定方案^[8]，但研究显示，随着时间的不断推进，疗效呈逐渐减弱的趋势^[9]，且不良反应及滥用风险较高^[10][11]。此外，一代/二代钙离子通道调节剂在我国并未获得 DPNP 适应症，临床应用受阻。而第三代钙离子通道调节剂如美洛加巴林目前在我国已经获批上市，为DPNP带来治疗新选择。

Q2：基于新近发布的权威指南和共识，DPNP应该如何进行规范治疗？

南京鼓楼医院内分泌科朱大龙教授：临床上诊断DPNP时，首先需要明确患者具有糖尿病病史^[12]。其次，确认患者出现神经病变的临床症状，如疼痛、麻木、感觉异常等，5项检查（踝反射、振动觉、压力觉、温度觉、针刺痛觉）任一项异常^[12]。此外，还要进行「排他性诊断」，排除其他原因所致的神经病变，包括具有神经毒性的药物、维生素B12缺乏、颈腰椎疾病、等对神经的损伤^[12]。必要时，需要通过神经电生理检查进行鉴别诊断，典型的糖尿病远端对称性多发性神经病变（DSPN）神经电生理主要为神经传导的异常，表现为感觉神经动作电位波幅降低、感觉神经传导速度减慢，还可有复合肌肉动作电位波幅降低及运动神经传导速度减慢^[12]。

首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心赵性泉教授：近年来，我国糖尿病发病率不断攀升，其并发的DPNP患者也越来越常见^[1]，DPNP的诊疗逐渐受到重视。从神经科医生角度，诊断DPNP首先需要明确患者有糖尿病或处于糖尿病前期，可以通过检测空腹血糖、糖耐量试验、糖化血红蛋白明确^[1]。其次，判断患者是否具有DPNP典型特征，即症状往往以肢体远端受累为主，对称性分布，下肢重于上肢，远端重于近端，夜间痛甚，随着疾病的进展，会形成典型的「袜套样」和「手套样」感觉^[1]。

此外，需要排除其他导致pNP的原因，如代谢性、感染性、中毒性等^[1]。在治疗方面，除了基础的血糖控制和神经营养治疗等对因治疗外，对症疼痛管理（如使用钙离子通道调节剂）也是核心环节^[12]。此外，针灸治疗和电刺激治疗（包括经皮神经电刺激治疗、脊髓电刺激治疗和调频电磁神经刺激等）等非药物治疗策略可根据患者病情酌情使用^[6]。总体而言，随着诊断标准的规范化和治疗手段的丰富，多数患者通过及时干预能够有效缓解疼痛症状，改善生活质量。

华中科技大学附属协和医院内分泌科曾天舒教授：DPNP临床治疗一般分为药物治疗和非药物治疗^[1]，其中内科医生更侧重于药物治疗。药物治疗常用的药物抗惊厥类药物、SNRI类、三环类抗抑郁药、阿片类药物以及局部用药等。然而，三环类抗抑郁药因其具有较高的发生严重不良反应的风险，建议谨慎使用^[6]；阿片类药物则因为成瘾和其他并发症的高风险，不推荐作为治疗DPNP的一线或二线药物^[6]。抗惊厥类药物中，第三代钙离子通道调节剂美洛加巴林在机制上进行优化，具有更持久有效的镇痛作用和更高的安全性，可以作为一种有效的初始治疗药物^[6,13]。需要强调的是，DPNP治疗还需针对病因及发病机制进行血糖控制、营养神经、抗氧化应激、改善微循环等治疗^[12]。

Q3：镇痛药物治疗是DPNP管理的关键一环，您认为现有药物在DPNP治疗方面存在哪些挑战？新一代钙离子通道调节剂，具有哪些独特的机制优势，能为DPNP患者带来哪些获益？

北京大学第三医院疼痛科李水清教授：尽管目前用于DPNP 治疗的药物众多，但DPNP的实际治疗现状并不理想。PDNSCOPE研究纳入我国51家医院收治的1547例DPNP患者，结果显示，仅有19.5%接受了针对神经性疼痛的止痛药物治疗，最常用的药物为加巴喷丁（62.9%），其次是普瑞巴林（12.6%）^[14]。该研究结果提示我国目前针对神经性疼痛的止痛药物应用不足。

此外，一项纳入1.2万例美国DPNP患者的真实世界研究显示，2/3的DPNP患者治疗之初使用加巴喷丁或普瑞巴林，但用药剂量普遍不足且治疗依从性不佳，高达50%的患者在起始治疗3个月内即停药^[15]；另一项来自中国的多中心横断面研究则发现，仅有46.18%的患者对当前镇痛治疗药物表示满意，仅28.03%的患者认为疼痛明显减轻，而大多数（56.82%）患者认为效果一般^[16]。

针对以往药物存在的问题，新一代钙离子通道调节剂——美洛加巴林进行了机制优化，其高选择性作用于钙离子通道的α₂δ亚基，且对α₂δ-1亚基（与镇痛作用有关）解离缓慢，而对α₂δ-2亚基（与中枢不良反应有关）解离快速，因此可具有更持久有效的镇痛作用和更高的安全性^[13]。

上海市第一人民医院内分泌科彭永德教授：疼痛是 DPNP 常见的临床症状，药物治疗是最基本的缓解措施^[1]。新一代钙通道调节剂美洛加巴林的多项临床研究结果显示，其治疗DPNP具有快速且持久的临床效果。一项汇总分析显示，美洛加巴林治疗第2天即可改善患者平均每日疼痛评分（ADPS），改善临床疼痛症状^[17]；中国III期研究显示，美洛加巴林组在第14周时ADPS从基线的变化显著大于安慰剂组，最小二乘均值差异为-0.39（95%CI 为-0.74～-0.04，p=0.0301），治疗期间不良事件（TEAEs）发生率与安慰剂组相似，大多数TEAEs为轻度或中度^[18]。亚洲III期研究则显示，美洛加巴林在治疗DPNP方面优于安慰剂，并且安全性和耐受性良好^[19]。在随后为期52周的拓展研究中，美洛加巴林组麦吉尔疼痛量表（SF-MPQ）中VAS评分持续降低，在第52周时相对于基线的平均（标准差）变化为-9.8mm(SD 14.06)，大多数TEAE严重程度为轻度（57.5%）或中度（26.2%），无需任何治疗即可缓解^[20]。

Q4：在您多年的临床工作中，遇到过哪些印象深刻的 DPNP 案例？从这些案例的诊疗过程中，您总结出了哪些有助于提高 DPNP 诊疗效果的经验和方法？

上海市第六人民医院神经内科曹立教授：研究发现，糖尿病诊断后10年内，60%～90%的患者有不同程度的神经病变，其中30%～40%的患者无症状^[1]。特别是早期DPNP患者感觉神经传导可正常或仅有轻微改变^[1]，容易遭到忽视。因此，针对不典型DPNP，首先，要进行详细的病史采集。明确患者有糖尿病或处于糖尿病前期，存在糖尿病周围神经病变（DSPN）^[1]。在临床工作中，可以联合应用踝反射、振动觉、压力觉、温度觉及针刺痛觉 5项检查来筛查 DSPN，两种或以上检查相结合，可提高检测 DSPN 的敏感性和特异性^[6]。然后，进行DPNP的前期筛查。一般用神经性疼痛4项量表（DN-4）问卷和VAS法进行筛查^[6]。DN4问卷评分≥4分时认为存在DPNP；VAS从无痛到极痛为0~10分，根据疼痛评分可评估疼痛程度^[6]。确诊DPNP后，在治疗过程中，临床医生应综合疾病程度、共病以及患者对不同药物种类的耐受性等因素进行个体化治疗，并建议加强多学科协作模式^[1,21]。

在临床实践中，我们曾接诊过一位典型的70岁DPNP患者，该患者病程长达20年，疼痛症状极为严重，表现为持续性夜间疼痛导致入睡困难，同时伴有显著的生活质量下降和情绪障碍。经过系统评估，我们发现患者不仅存在重度抑郁，还合并有糖耐量异常等代谢问题。针对这类复杂病例，我们采取了多学科协作（MDT）的综合管理模式：首先由内分泌科团队优化血糖控制方案，将血糖稳定在理想范围；同时神经科团队通过详细的神经系统检查和评估，制定以药物治疗为核心的镇痛方案，重点缓解疼痛和麻木症状——因为疼痛的改善往往能连带改善睡眠和情绪问题。此外，精神心理科团队同步介入，通过药物和心理疏导干预抑郁焦虑状态。对于药物治疗反应不佳的患者，我们还辅以神经调控等非药物手段，形成阶梯化、个体化的综合治疗策略。这个案例充分说明，多学科协作模式能进一步提高降糖效果、有效控制病情，改善患者的生活质量^[21]。

复旦大学附属华山医院内分泌科 鹿斌教授：在临床实践中，DPNP的治疗挑战主要可归纳为三类情况。第一类是由于合并其他疾病导致鉴别诊断困难的复杂性病例。例如2018年收治的一位长期稳定的DPNP患者，在2024年疾病突然进展迅速，还出现了下肢无力加重、行走困难等症状，经过多学科会诊和跨医院协作，最终确诊为浆细胞病继发的神经系统损伤，转至血液科进行化疗。这个案例警示我们，当患者出现症状不对称、运动障碍重于感觉障碍、近端症状突出或病情快速进展时，必须警惕非糖尿病性神经病变的可能，否则容易导致误诊误治。

第二类是剧烈疼痛难以控制的病例，这类患者常伴有严重的身心痛苦。印象深刻的是转诊的一位30多岁1型糖尿病患者，被轮椅推入诊室时已出现痛觉超敏（轻触如针刺）、失眠、厌食等严重症状，甚至产生轻生念头。我们通过阶梯治疗（从一线抗惊厥药到阿片类药物）、联合心理科、疼痛科和中医科的多学科干预，最终使疼痛得到显著缓解，并通过长期随访维持疗效。这类「生不如死」的剧烈疼痛，往往需要整合多学科力量才能有效控制。

第三类是合并多种基础疾病的老年患者，这类患者治疗矛盾尤为突出。近期会诊的91岁病例就极具代表性：除DPNP外，还合并高血压、冠心病、慢性肾病、前列腺疾病等多种疾病，每日服用10-20种药物。使用常规钙通道调节剂时即出现明显头晕，这与肾功能减退、药物相互作用（如前列腺药物）密切相关。经过神经内科、肾内科、药理科等多学科协作，重新调整用药方案，在缓解疼痛的同时兼顾了各系统功能的平衡。这类患者治疗需特别关注药物代谢、相互作用和多重用药风险。

专家寄语

在本次访谈的最后，各位专家对相关科室的同道作出了深切寄语。专家们指出DPNP作为糖尿病常见的慢性并发症，给患者带来了极大痛苦，其防治工作亟待全社会和医疗界的共同关注。专家们呼吁全体同仁：以更广阔的视野推动DPNP诊疗体系建设，以创新思维探索跨学科协作模式，让更多患者受益于规范化诊疗的进步。期待未来，在美洛加巴林等创新药物治疗手段的助力下，中国DPNP防治事业能迈向「早期诊断、精准干预」的新高度，共同书写慢性疼痛管理的新篇章。

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