eLife：四川大学李静研究发现肠道菌群通过上调过量棕榈酸的吸收来促进 2 型糖尿病

尽管肠道菌群和脂质代谢产物已被证实与2型糖尿病（T2DM）密切相关，但肠道菌群、脂质代谢产物和宿主在T2DM发展中的相互作用仍不清楚。鉴于恒河猴会自发发展T2DM，它们可能是研究这些关系的最佳动物模型。

2025年7月21日，四川大学李静唯一通讯在eLife在线发表题为“Multi-omics investigation of spontaneous T2DM macaque reveals gut microbiota promote T2DM by up-regulating the absorption of excess palmitic acid”的研究论文。本研究确定了八只自发性T2DM恒河猴，并利用多组学测序技术开展了一项全面的研究，探讨了它们之间的关系。

该研究通过16S rRNA、宏基因组、代谢组和转录组分析的结果发现，T2DM恒河猴存在肠道菌群失衡、色氨酸代谢和脂肪酸β氧化障碍、长链脂肪酸（LCFA）积累和炎症。我们验证了T2DM恒河猴体内棕榈酸（PA）的积累和炎症的激活。值得注意的是，移植自发性T2DM恒河猴粪便菌群并饲喂高PA饮食的小鼠在120天内发展为糖尿病前期。确定肠道菌群介导回肠中过量PA的吸收，导致PA在血清中蓄积，进而引发小鼠2型糖尿病。具体而言，该研究证实了特定的菌群组成可能参与了这一过程。这项研究为菌群与代谢物之间的相互作用提供了新的见解，并证实了肠道菌群对2型糖尿病发展的致病作用。

糖尿病被认为是一种难治性疾病，造成巨大的社会经济负担。2 型糖尿病 (T2DM) 是糖尿病的主要类型，其特征是代谢紊乱、胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。这种慢性疾病的发病机制复杂，遗传和环境因素（如糖和脂质摄入、肠道菌群、许多代谢物，甚至空气污染物）都导致了其患病率的增加。越来越多的证据表明肠道菌群通过多种途径与 2 型糖尿病的发展相关。肠道菌群可以影响肠上皮屏障的完整性，介导胰岛素抵抗，并调节线粒体的功能。它们可以调节局部或全身的免疫和炎症，这也有助于 2 型糖尿病的发展。此外，多种肠道微生物代谢物，如短链脂肪酸、胆汁酸和色氨酸衍生的代谢物，已被报道与 2 型糖尿病的发病机制密切相关。然而，肠道菌群及其宿主与2型糖尿病（T2DM）之间的相互作用尚未完全明确。在病理条件下，宿主的失调可导致肠道菌群组成的变化。反过来，菌群在2型糖尿病的发展中起着调控作用。尽管在2型糖尿病的背景下，宿主与菌群之间的相互作用复杂，但一些研究表明，针对肠道菌群的抗糖尿病干预措施，例如粪便菌群移植（FMT），可以作为2型糖尿病的临床治疗。

同时，脂质代谢功能障碍通过在人类和动物模型中诱导脂毒性导致 2 型糖尿病的发展。长链脂肪酸 (LCFA) 是动物脂肪和植物油中天然存在的主要脂质成分，也是脂肪的主要代谢产物。据报道，棕榈酸 (PA，C16：0)、棕榈油酸 (C16：1N7) 和油酸 (C18：1N9) 等 LCFA 与 2 型糖尿病密切相关。在过去的几十年中，有越来越多的证据表明，频繁摄入 LCFA 会导致肥胖和 2 型糖尿病等代谢性疾病，因为其中含有高 PA。PA 是一种饱和脂肪酸，其血清中的升高是 2 型糖尿病发展的重要促成因素。PA 介导 2 型糖尿病的机制包括增加二酰甘油和神经酰胺的合成、线粒体和内质网应激以及激活促炎途径。然而，肠道菌群是否参与PA介导的2型糖尿病以及肠道菌群与LCFA代谢物在2型糖尿病发展中的相互作用仍不清楚。

非人灵长类动物（如恒河猴）自发性T2DM与人类T2DM高度相似，如早期胰岛素抵抗和后期糖耐量异常，且T2DM发展遵循相同的胰岛病理改变和并发症。事实上，T2DM恒河猴在受控的实验条件下避免了药物干扰和环境异质性，并且与人类共享关键病理特征，例如胰岛淀粉样变性，而小鼠模型中不存在这种特征，这表明T2DM恒河猴是模拟人类T2DM及其并发症的最佳动物模型。然而，先前的研究表明，即使给予个体高脂和高糖饮食，圈养种群中自然发生的T2DM恒河猴也很罕见。用高脂膳食乳剂鼻饲恒河猴12个月后，恒河猴的空腹血糖和糖化血红蛋白并未出现显着升高。高脂肪对 2 型糖尿病发展的影响存在争议，值得进一步研究以更好地了解这种复杂的疾病。

本研究从一大群恒河猴中鉴定出自发性2型糖尿病（T2DM）的个体（以下简称自发性T2DM恒河猴）。这些自发性T2DM恒河猴从未接受过抗糖尿病药物治疗，因此为T2DM的发病机制研究提供了宝贵的模型。基于该恒河猴模型，我们利用多组学技术探究肠道菌群、宿主基因表达和粪便代谢物与T2DM发展之间的相互作用。研究结果表明，肠道菌群和长链脂肪酸（LCFA）代谢物在T2DM的发病机制中发挥重要作用。验证了T2DM恒河猴血浆PA含量升高和炎症激活。此外，我们还通过将T2DM恒河猴的粪便菌群移植到小鼠体内，并结合高PA饮食，成功诱导小鼠进入糖尿病前期。该研究还揭示了通过调节过量 PA 的吸收来促进 2 型糖尿病发展的肠道菌群的具体结构，这为肠道菌群对 2 型糖尿病发病机制的因果作用提供了关键证据。

图1 自发性 2 型糖尿病恒河猴肠道菌群的变化（图源自eLife）

参考消息：

https://elifesciences.org/reviewed-preprints/104355