Science：一边抗毒，一边续命！研究发现免疫系统强行修复肺部的“霸道总裁”分子

引言

每次流感来袭，我们咳得昏天暗地，感觉肺部仿佛经历了一场浩劫，但为何大多数人最终都能奇迹般地恢复如初？我们的身体里，究竟隐藏着怎样一支高效的“维修大队”，能够在免疫系统与病毒的激烈交火中，迅速修复受损的“城墙”——我们的肺部上皮屏障 (epithelial barrier)？

众所周知，免疫系统是我们身体的忠诚卫士，但有时，这位卫士为了消灭入侵者，会采取“焦土政策”。其中，一种名为I型干扰素 (type I interferon, IFN-I) 的信号分子，就是这场战役中的关键“烽火令”。它能高效地拉响警报，动员全身的免疫细胞对抗病毒。然而，这道“烽火令”也是一柄双刃剑。它在抑制病毒的同时，也会毫不留情地攻击我们自身的细胞，诱导上皮细胞死亡，抑制其再生，从而导致严重的肺部损伤，这在学术上被称为免疫病理损伤 (immunopathology)。

这就带来了一个深刻的矛盾：一方面，我们需要IFN-I来清除病毒；另一方面，我们又要承受它带来的“附带伤害”。那么，身体是如何巧妙地平衡这“抗病毒”与“防自残”之间的关系呢？7月10日，《Science》上的重磅研究“Macrophage-derived oncostatin M repairs the lung epithelial barrier during inflammatory damage”，为我们揭示了这个谜题的核心答案。研究人员发现，一种由巨噬细胞 (macrophage) 分泌的、名为抑癌素M (oncostatin M, OSM) 的细胞因子，正是那支在战火中力挽狂澜的“维修大队”总指挥。

肺部健康的“隐形守护者”：缺少它，小鼠竟扛不住一场普通流感？

故事的起点，是一个看似简单的观察。研究人员首先想知道，在病毒感染期间，OSM在肺部是否存在，并且它的水平是否会发生变化。他们使用了一个经典的甲型流感病毒 (influenza A virus, IAV) 亚致死感染模型来模拟人类的流感。

当小鼠被感染后，研究人员定期检测其肺部的状况。他们发现，在感染后，小鼠肺泡灌洗液 (bronchoalveolar lavage fluid, BALF) 中的OSM蛋白水平显著上升，并在感染后第5天达到峰值，之后随着病毒的清除而逐渐回落。与此同时，肺组织中编码OSM的基因 (Osm) 的表达水平也呈现出完全一致的变化趋势，同样在第5天达到顶峰。这表明，在应对流感病毒的战斗中，OSM被大量动员到了肺部这个“主战场”，它绝非一个无关紧要的旁观者。

既然OSM深度参与了这场战斗，那么它究竟扮演着什么角色？为了回答这个问题，研究人员构建了一种全身都无法产生OSM的基因敲除小鼠 (Osm-/-)。他们让这些“手无寸铁”的小鼠和正常小鼠 (Osm+/+) 感染相同剂量的、通常不会致命的流感病毒。

结果令人震惊。正常小鼠在感染后出现了预料之中的体重下降，但大约在第8天后便开始恢复，并最终全部存活。然而，那些缺少OSM的小鼠却遭遇了截然不同的命运。它们的体重持续下降，并且在感染后的10到12天内，无一例外地全部死亡。

这个结果极具冲击力。一种在正常情况下仅会引起轻微不适的病毒，对于缺少OSM的小鼠来说，却变成了百分之百的“死神”。这强烈地暗示，OSM并非可有可无，而是宿主能够在病毒感染中存活下来的关键保护性因子。

那么，OSM到底保护了什么？研究人员推测，OSM可能在感染发生之前，也就是在健康的稳态 (steady state) 条件下，就已经在发挥作用了。为了验证这个想法，他们动用了单细胞RNA测序 (single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)。

通过对正常和Osm-/-小鼠在感染前（0天）和感染早期（2天）的肺部细胞进行测序，研究人员绘制出了一幅详尽的“细胞地图”。分析显示，在正常小鼠体内，Osm基因的表达主要集中在髓系细胞 (myeloid cells)中，特别是肺泡巨噬细胞 (alveolar macrophages, AMs)、单核细胞 (monocytes) 和中性粒细胞 (neutrophils)。它们是OSM的主要“生产工厂”。与此同时，OSM的受体 (Osmr) 基因则主要在非免疫细胞上表达，比如肺上皮细胞 (epithelial cells)、成纤维细胞 (fibroblasts) 和内皮细胞 (endothelial cells)。这些是OSM信号的“接收终端”。

研究人员将目光聚焦在了肺部修复的核心细胞——肺泡II型上皮细胞 (alveolar type II, ATII)。当他们仔细分析ATII细胞的基因表达谱时，一个惊人的差异浮现了。他们发现ATII细胞可以被细分为三个不同的亚群：

1. OSM依赖性ATII细胞 (OSM-dependent ATIIs)：这个亚群在正常小鼠中占主导地位，可以被认为是“健康工作状态”的ATII细胞。

2. OSM非依赖性ATII细胞 (OSM-independent ATIIs)：这个亚群在缺少OSM的小鼠中比例更高，但其具体的生物学功能尚不明确。

3. 高干扰素应答ATII细胞 (ISGhi ATIIs)：这个亚群的细胞高表达大量干扰素诱导基因 (interferon-stimulated genes, ISGs)，表明它们正处于强烈的抗病毒应激状态。

在健康状态下，相比于正常小鼠，Osm-/-小鼠的ATII细胞中，“健康”的OSM依赖性亚群比例显著偏低。而在病毒感染2天后，Osm-/-小鼠的ATII细胞中，高干扰素应答亚群的比例急剧增高，远超正常小鼠。这些数据揭示了一个至关重要的信息：OSM在平时就扮演着“维护工”的角色，负责维持ATII细胞的正常转录状态和功能。一旦缺少OSM，ATII细胞在病毒来袭时，会更容易陷入一种过度的、由IFN-I驱动的应激状态。

失控的警报：当“抗病毒卫士”变成“破坏狂”

Osm-/-小鼠的惨败，究竟是因为病毒太猖獗，还是因为自身的免疫反应太“疯狂”？研究人员首先检测了小鼠肺部的病毒载量。他们发现，在感染后第2天，Osm-/-小鼠肺部的病毒载量的确略高于正常小鼠。然而，到了感染后期（第6天），两组小鼠的病毒载量已经没有显著差异。这说明，导致死亡的元凶，很可能并非病毒本身。

那么，矛头就指向了失控的免疫反应。研究人员通过对整个肺组织进行RNA测序，对比了感染后第3天和第7天时两组小鼠的基因表达差异。结果显示，在感染的第3天，Osm-/-小鼠的肺部就启动了异常强烈的I型干扰素应答信号通路。大量与抗病毒相关的ISGs，如Ifit1、Isg15和Irf7等，其表达水平均远高于正常小鼠。更直接的证据是，编码I型干扰素本身的基因，如Ifnb (编码IFN-β) 和Ifna4 (编码IFN-α)，在Osm-/-小鼠中也显著上调。

蛋白质水平的检测结果与基因表达高度一致。在感染后第2天，Osm-/-小鼠肺泡灌洗液中的IFN-α和IFN-β蛋白浓度就已显著高于正常小鼠。

这场在Osm-/-小鼠肺部掀起的“干扰素风暴”，直接导致了灾难性的后果。通过组织病理学切片观察，Osm-/-小鼠的肺部出现了远比正常小鼠严重的组织损伤。同时，肺部屏障的完整性也遭到重创。Osm-/-小鼠肺泡灌洗液中的总蛋白含量显著更高，并且伊文思蓝 (Evans Blue) 染料实验也证明了其肺部屏障的通透性急剧增加。

这些数据共同描绘了一幅悲惨的景象：由于缺少OSM的保护，Osm-/-小鼠在病毒感染后，无法有效遏制I型干扰素的过度反应。这场失控的“干扰素风暴”反过来重创了肺组织，导致屏障崩溃，最终引发了致命的免疫病理损伤。

为了进一步证明这一点，研究人员进行了一个极为巧妙的实验。他们使用了一种名为poly(I:C)的物质，这是一种合成的双链RNA，可以模拟病毒感染的核心信号，但它本身并不能复制。结果与流感病毒感染如出一辙：正常小鼠能够耐受，而Osm-/-小鼠则迅速死亡。这个实验干净利落地证明了，Osm-/-小鼠的脆弱性根源在于其对“病毒警报信号”的过度反应，而非病毒的直接杀伤。

精准定位：原来是“巨噬细胞”这位工头在发号施令

我们已经知道，OSM主要由髓系免疫细胞生产。但究竟是哪一类细胞生产的OSM，才是决定生死存亡的关键？为了“精准狙击”目标，研究人员利用基因编辑技术，构建了一种巨噬细胞特异性OSM敲除小鼠 (Fcgr1CreOsmfl/fl)。在这种小鼠模型中，Osm基因只在表达Fcgr1的巨噬细胞中被特异性地删除。

他们用同样的poly(I:C)攻击方案来考验这些小鼠。结果再次提供了确凿的证据。这些小鼠的反应与全身OSM敲除的小鼠惊人地相似：它们同样表现出严重的体重下降，并最终走向死亡。进一步的检测证实，这些小鼠的肺部也出现了IFN-β蛋白水平和Ifit1基因表达显著升高，肺部屏障通透性增加，以及ATII细胞数量显著减少等病理特征。

这一系列证据形成了一个完整的逻辑链：正是巨噬细胞产生的OSM，在抑制过度的IFN-I反应、保护肺上皮细胞、维持屏障完整性以及最终确保宿主存活中，扮演着不可或缺的核心角色。

故事到这里，研究人员还想完成这幅拼图的最后两块：

第一，确认“恶人”：如果真的是IFN-I风暴导致了死亡，那么阻断IFN-I信号，是否能拯救小鼠？研究人员给这些小鼠注射了能够阻断I型干扰素受体 (IFNAR1) 的抗体。结果，这些小鼠在poly(I:C)的攻击下，奇迹般地存活了下来，与正常小鼠无异。

第二，验证“英雄”：既然缺少OSM是问题的根源，那么把OSM“还给”它们，是否能起到力挽狂澜的效果？研究人员在进行poly(I:C)攻击的同时，每天给小鼠的肺部补充外源性的重组OSM蛋白 (rOSM)。结果令人振奋：OSM的补充疗法极大地缓解了小鼠的体重下降，并显著提高了它们的存活率！更有趣的是，补充OSM并没有降低肺部的IFN-I水平，但它却显著增加了肺部正在积极增殖的ATII细胞的数量和比例。

这个“救援实验”的结果揭示了一个极为深刻的机制：OSM并非通过抑制IFN-I的产生来起作用，而是直接作用于肺上皮细胞，赋予它们一种“抵抗力”，让它们能够在IFN-I风暴中“顶风作案”，强行启动增殖和修复程序。

深入细胞的蓝图：OSM如何为肺部“维修工”重编程？

我们已经看到，OSM能促进ATII细胞的增殖。但这种促进作用仅仅是按下一个“分裂”按钮那么简单吗？为了探究OSM对ATII细胞内在状态的“重编程”能力，研究人员直接给健康状态下的小鼠连续7天注入OSM，然后对纯净的ATII细胞进行RNA测序。

结果再次印证了此前的发现。在未接受治疗时，Osm-/-小鼠的ATII细胞呈现出一种“异常”的基因表达模式。而当给这些Osm-/-小鼠补充OSM后，它们的ATII细胞的基因表达谱发生了“逆转”，恢复到了与正常小鼠几乎一致的“健康”状态。通过对数千个差异表达基因进行聚类分析，研究人员发现了更多细节，其中两组的变化尤为关键：

1. 胆固醇稳态 (Cholesterol Homeostasis) 相关基因：这组基因在Osm-/-小鼠中表达水平很低，补充OSM后被显著上调。这说明，OSM负责维持ATII细胞的成熟身份和功能。

2. 细胞周期 (Cell Cycle) 相关基因：这组基因直接控制细胞的分裂。在Osm-/-小鼠中，它们的表达水平很低，补充OSM后被急剧激活。这说明，OSM是驱动ATII细胞分裂的强大引擎。

为了在活体中再次验证OSM的促增殖能力，研究人员给健康小鼠连续注射了3天OSM。结果显示，与注射安慰剂的对照组相比，接受OSM治疗的小鼠肺部，其ATII细胞的增殖比例和数量都出现了显著的翻倍增长。这表明，OSM本身就是一个强效的促增殖信号。

终极对决：在培养皿中，OSM能否压倒IFN-I的“生长禁令”？

至此，所有的体内实验都指向同一个结论。为了在一个更纯粹、更可控的环境中验证这个核心机制，研究人员转向了一种体外模型——肺类器官 (lung organoids)。实验设计非常直接：在培养基中加入IFN-I来抑制类器官生长，然后再分别加入IL-1β、IL-6或OSM进行“救援”。

正如预期的那样，IFN-I对类器官的生长具有强大的抑制作用，使其变得稀疏而微小。IL-1β和IL-6在IFN-I的强大压制下，显得力不从心。轮到OSM出场时，戏剧性的一幕发生了。在IFN-I存在的条件下，加入OSM不仅完全阻止了类器官的死亡，还使其大小和数量双双恢复到了与未受任何处理的基准组完全相同的水平！

这个在培养皿中上演的“终极对决”，为整个研究画上了完美的句号。它证明，OSM的促生长、促修复功能是如此强大，以至于它能够完全压倒并凌驾于I型干扰素的抗增殖效应之上。

从战场到工地：免疫系统里的“破坏与重建”二重奏

这项研究为我们描绘了一幅精巧绝伦的“破坏与重建”二重奏。在这首生命的交响曲中，I型干扰素 (IFN-I) 扮演着高亢激昂、负责“破坏”的战斗旋律。而巨噬细胞来源的抑癌素M (OSM)，则扮演着深沉稳健、负责“重建”的和谐声部。它并非简单地去压制IFN-I，而是直接作用于肺部的“维修工”——ATII细胞，为它们穿上“防护服”，注入“生长激素”，让它们能够在IFN-I掀起的惊涛骇浪中屹立不倒，甚至逆流而上，开展至关重要的修复工作。

研究人员将OSM的这种功能称为一种巧妙的“反向炎症” (counter-inflammatory) 信号。它不直接扑灭“火焰”（炎症），而是保护“建筑”（组织）免受火焰的伤害。这种策略体现了生命在漫长进化中形成的深刻智慧：在无法避免战斗损伤的情况下，最高效的策略就是一边战斗，一边修复。

这项发现的意义远不止于解释流感恢复的机制，它为我们理解许多与免疫失调相关的肺部疾病提供了全新的视角，也为临床治疗带来了希望的曙光。生命总是在破坏与重建的循环中生生不息，而OSM的故事，正是这个宏大主题下一个微小而深刻的缩影。

参考文献

Hoagland DA, Rodríguez-Morales P, Mann AO, Baez Vazquez AY, Yu S, Lai A, Kane H, Dang SM, Lin Y, Thorens L, Begum S, Castro MA, Pope SD, Lim J, Li S, Zhang X, Li MO, Kim CF, Jackson R, Medzhitov R, Franklin RA. Macrophage-derived oncostatin M repairs the lung epithelial barrier during inflammatory damage. Science. 2025 Jul 10;389(6756):169-175. doi: 10.1126/science.adi8828. Epub 2025 Jul 10. PMID: 40638741.