NEJM:新型 CETP 抑制剂 Obicetrapib,心血管高危患者降脂新希望

7小时前 吾乃喵大人 MedSci原创 发表于上海

Obicetrapib的研究为心血管领域带来了一线希望。传统调脂疗法在部分高危患者中效果有限,而强效且耐受良好的新型CETP抑制剂,有望成为控制残余心血管风险的利器。

研究亮点

  • Obicetrapib作为高度选择性的CETP抑制剂,在高危血管事件患者中,叠加最大耐受剂量调脂治疗,可显著降低LDL胆固醇水平约30%。
  • 该多中心随机双盲安慰剂对照研究显示,obicetrapib不仅有效降低LDL-C,还改善非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B及脂蛋白(a)等多项心血管风险相关指标,同时安全耐受性良好。
  • 研究为心血管领域提供了CETP抑制剂新一代药物的临床证据,预示了其在高危患者实现更严格脂质控制的潜力。

近日,《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了题为“Safety and Efficacy of Obicetrapib in Patients at High Cardiovascular Risk”的前瞻性、多国随机、双盲、安慰剂对照临床试验结果。该研究由Monash大学Nicholls教授领衔,涵盖2530名患有动脉粥样硬化性心血管疾病或杂合子家族性高胆固醇血症、且接受最大耐受调脂治疗的高危患者。研究以每日10mg obicetrapib干预365天为周期,重点评价其对LDL胆固醇的降低效应及安全性,为进一步降低心血管风险提供了新的治疗策略依据。

众多临床试验均证实LDL胆固醇下降能显著减少心血管事件风险,且 LDL-C 目标值被逐步下调,尤其对于高危人群。然而,现实临床中即便采用高强度他汀类药物或多药联合治疗,仍有大量患者难以达标,且他汀剂量的增加常受限于肌痛和糖尿病等副作用。CETP抑制剂通过抑制胆固醇酯转移蛋白,调整高密度和低密度脂蛋白比例,是调脂研究领域的重点方向。此前CETP抑制剂如torcetrapib因脱靶效应而停步,obosetrapib作为新一代CETP抑制剂,显示出更高选择性及良好的药代动力学特征,有望弥补现有调脂治疗的不足。

本研究纳入年龄≥18岁、具备动脉粥样硬化性心血管病史或杂合子家族性高胆固醇血症(经遗传或临床标准诊断),且正在接受最大耐受剂量他汀类(±依折麦布、培哚醌酸及PCSK9抑制剂)治疗者。依据LDL-C及非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)水平及其他心血管风险因素筛选。患者随机分组(2:1),分别接受10mg obicetrapib或匹配安慰剂,每日一次,疗程365天。主要终点为第84天LDL-C相较基线的百分比变化;次要终点包括各时间点动脉硬化相关脂质指标变化及不良事件监测。全程采用双盲设计,检测流程标准化,数据统计采用多重插补法及协方差模型调整。

研究结果

  1. 患者基线特征
特征 Obicetrapib组 (N=1686) 安慰剂组 (N=844)
年龄(岁) 65.4±9.9 65.3±9.6
女性比例 34.0% 33.2%
白人 73.6% 76.7%
亚洲人 18.5% 17.8%
体重指数(BMI) 29.4±5.4 29.7±5.7
糖尿病患者比例 37.0% 39.8%
动脉粥样硬化性心血管病 89.3% 88.4%
杂合子家族性高胆固醇血症 16.8% 16.9%
使用他汀类药物 90.9% 92.7%
高强度他汀使用 70.1% 70.1%
使用依折麦布 26.9% 26.1%
使用PCSK9抑制剂 3.7% 3.9%
基线LDL-C (mg/dL) 98.1±37.1 98.4±37.9
  1. 主要终点
    第84天,obicetrapib组患者LDL-C较基线下降29.9%(95%CI,−32.1至−27.8),而安慰剂组变化为+2.7%(95%CI,−0.4至5.8),组间差异达−32.6个百分点(95%CI,−35.8至−29.5;P<0.001)。

  2. 主要及次要脂质指标变化

终点 Obicetrapib组 安慰剂组 组间差异 P值
LDL-C第30天 (%) −34.8 (−36.5 to −33.0) 1.9 (−0.5 to 4.3) −36.6 (−39.1 to −34.2) <0.001
LDL-C第180天 (%) −28.5 (−30.7 to −26.3) 4.2 (1.0 to 7.5) −32.7 (−36.0 to −29.4) <0.001
LDL-C第365天 (%) −25.3 (−28.2 to −22.3) −1.3 (−4.8 to 2.3) −24.0 (−27.9 to −20.1) <0.001
ApoB第84天 (%) −17.8 (−19.2 to −16.5) 1.1 (−0.7 to 2.9) −18.9 (−20.8 to −17.1) <0.001
非HDL-C第84天 (%) −26.6 (−28.4 to −24.9) 2.8 (0.4 to 5.2) −29.4 (−31.9 to −27.0) <0.001
HDL-C第84天 (%) 136.9 (133.2 to 140.5) 0.6 (−2.1 to 3.3) 136.3 (132.5 to 140.1) <0.001
Lp(a)第84天,中位数变化 (%) −32.3 (−62.8 to −4.7) −0.9 (−15.7 to 13.0) −33.5 (−36.9 to −30.2)
  1. 达标患者比例(第84天)
  • LDL-C <40 mg/dL:27.9% vs 1.1%
  • LDL-C <55 mg/dL:51.0% vs 8.0%
  • LDL-C <70 mg/dL:68.4% vs 27.5%
  1. 安全性分析
    两组不良事件发生率相近(obicetrapib组59.7%,安慰剂组60.8%),无显著组间差异。肝酶升高>3倍ULN发生率分别为0.6%和0.9%;肌酶异常分别为0.3%和0.4%。新发糖尿病或血糖控制恶化比例在obicetrapib组稍低(35.1% vs 40.0%),肾功能恶化无明显差异。心血管事件发生率略低于安慰剂组(4.2% vs 5.2%,HR=0.79,95%CI 0.54-1.15),但研究未针对心血管事件设计统计功效。

图1 LDL胆固醇变化曲线

A. LDL-C相对变化百分比(基线至第84天)

B. LDL-C绝对浓度(mg/dL)随访趋势

研究价值与意义

本研究首次以大规模、多国、随机对照设计充分评估了obicetrapib在高危心血管患者中的疗效与安全性,证实其在最大耐受他汀类药物基础上,能够显著降低LDL-C及多种心血管风险指标,且耐受良好。相较于既往同类CETP抑制剂,obicetrapib显示了更优的降脂效果且无明显脱靶副作用,为临床提供了潜在的强效口服调脂新武器。考虑到高危患者LDL-C常难达标,此药物有望填补现有治疗空白。未来长程心血管结局研究(-NCT05202509)将进一步佐证其临床获益,助力个体精准降脂策略的实现。

原始出处:

Nicholls SJ, Nelson AJ, Ditmarsch M, et al. Safety and Efficacy of Obicetrapib in Patients at High Cardiovascular Risk. N Engl J Med. 2025 May 7. DOI:10.1056/NEJMoa2415820. Massachusetts Medical Society.

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margin-left: auto; margin-right: auto;" src="https://img.medsci.cn/20250704/1751636841339_8106296.png" /></p> <p style="color: #333333;">众多临床试验均证实LDL胆固醇下降能显著减少心血管事件风险,且 LDL-C 目标值被逐步下调,尤其对于高危人群。然而,现实临床中即便采用高强度<a href="https://www.medsci.cn/topic/show?id=644725344b1">他汀类药</a>物或多药联合治疗,仍有大量患者难以达标,且他汀剂量的增加常受限于肌痛和<a href="https://www.medsci.cn/topic/show?id=4f77e665253">糖尿病</a>等副作用。CETP抑制剂通过抑制胆固醇酯转移蛋白,调整高密度和低密度脂蛋白比例,是调脂研究领域的重点方向。此前CETP抑制剂如torcetrapib因脱靶效应而停步,obosetrapib作为新一代CETP抑制剂,显示出更高选择性及良好的药代动力学特征,有望弥补现有调脂治疗的不足。</p> <p style="color: #333333;">本研究纳入年龄&ge;18岁、具备动脉粥样硬化性心<a href="https://www.medsci.cn/topic/show?id=e3eb89e17fb">血管病</a>史或杂合子家族性高胆固醇血症(经遗传或临床标准<a href="https://www.medsci.cn/guideline/list.do?q=%E8%AF%8A%E6%96%AD">诊断</a>),且正在接受最大耐受剂量他汀类(&plusmn;依折麦布、培哚醌酸及PCSK9抑制剂)治疗者。依据LDL-C及非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)水平及其他心血管风险因素筛选。患者随机分组(2:1),分别接受10mg obicetrapib或匹配安慰剂,每日一次,疗程365天。主要终点为第84天LDL-C相较基线的百分比变化;次要终点包括各时间点动脉硬化相关脂质指标变化及不良事件监测。全程采用双盲设计,检测流程标准化,数据<a href="https://www.medsci.cn/search?q=%E7%BB%9F%E8%AE%A1">统计</a>采用多重插补法及协方差模型调整。</p> <p style="color: #333333;"><strong>研究结果</strong></p> <ol style="color: #333333;"> <li>患者基线特征</li> </ol> <table style="color: #333333; margin-left: auto; margin-right: auto;"> <thead> <tr> <th>特征</th> <th>Obicetrapib组 (N=1686)</th> <th>安慰剂组 (N=844)</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td>年龄(岁)</td> <td>65.4&plusmn;9.9</td> <td>65.3&plusmn;9.6</td> </tr> <tr> <td>女性比例</td> <td>34.0%</td> <td>33.2%</td> </tr> <tr> <td>白人</td> <td>73.6%</td> <td>76.7%</td> </tr> <tr> <td>亚洲人</td> <td>18.5%</td> <td>17.8%</td> </tr> <tr> <td>体重指数(BMI)</td> <td>29.4&plusmn;5.4</td> <td>29.7&plusmn;5.7</td> </tr> <tr> <td>糖尿病患者比例</td> <td>37.0%</td> <td>39.8%</td> </tr> <tr> <td>动脉粥样硬化性心血管病</td> <td>89.3%</td> <td>88.4%</td> </tr> <tr> <td>杂合子家族性高胆固醇血症</td> <td>16.8%</td> <td>16.9%</td> </tr> <tr> <td>使用他汀类药物</td> <td>90.9%</td> <td>92.7%</td> </tr> <tr> <td>高强度他汀使用</td> <td>70.1%</td> <td>70.1%</td> </tr> <tr> <td>使用依折麦布</td> <td>26.9%</td> <td>26.1%</td> </tr> <tr> <td>使用PCSK9抑制剂</td> <td>3.7%</td> <td>3.9%</td> </tr> <tr> <td>基线LDL-C (mg/dL)</td> <td>98.1&plusmn;37.1</td> <td>98.4&plusmn;37.9</td> </tr> </tbody> </table> <ol style="color: #333333;" start="2"> <li> <p>主要终点<br />第84天,obicetrapib组患者LDL-C较基线下降29.9%(95%CI,&minus;32.1至&minus;27.8),而安慰剂组变化为+2.7%(95%CI,&minus;0.4至5.8),组间差异达&minus;32.6个百分点(95%CI,&minus;35.8至&minus;29.5;P&lt;0.001)。</p> </li> <li> <p>主要及次要脂质指标变化</p> </li> </ol> <table style="color: #333333; margin-left: auto; margin-right: auto;"> <thead> <tr> <th>终点</th> <th>Obicetrapib组</th> <th>安慰剂组</th> <th>组间差异</th> <th>P值</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td>LDL-C第30天 (%)</td> <td>&minus;34.8 (&minus;36.5 to &minus;33.0)</td> <td>1.9 (&minus;0.5 to 4.3)</td> <td>&minus;36.6 (&minus;39.1 to &minus;34.2)</td> <td>&lt;0.001</td> </tr> <tr> <td>LDL-C第180天 (%)</td> <td>&minus;28.5 (&minus;30.7 to &minus;26.3)</td> <td>4.2 (1.0 to 7.5)</td> <td>&minus;32.7 (&minus;36.0 to &minus;29.4)</td> <td>&lt;0.001</td> </tr> <tr> <td>LDL-C第365天 (%)</td> <td>&minus;25.3 (&minus;28.2 to &minus;22.3)</td> <td>&minus;1.3 (&minus;4.8 to 2.3)</td> <td>&minus;24.0 (&minus;27.9 to &minus;20.1)</td> <td>&lt;0.001</td> </tr> <tr> <td>ApoB第84天 (%)</td> <td>&minus;17.8 (&minus;19.2 to &minus;16.5)</td> <td>1.1 (&minus;0.7 to 2.9)</td> <td>&minus;18.9 (&minus;20.8 to &minus;17.1)</td> <td>&lt;0.001</td> </tr> <tr> <td>非HDL-C第84天 (%)</td> <td>&minus;26.6 (&minus;28.4 to &minus;24.9)</td> <td>2.8 (0.4 to 5.2)</td> <td>&minus;29.4 (&minus;31.9 to &minus;27.0)</td> <td>&lt;0.001</td> </tr> <tr> <td>HDL-C第84天 (%)</td> <td>136.9 (133.2 to 140.5)</td> <td>0.6 (&minus;2.1 to 3.3)</td> <td>136.3 (132.5 to 140.1)</td> <td>&lt;0.001</td> </tr> <tr> <td>Lp(a)第84天,中位数变化 (%)</td> <td>&minus;32.3 (&minus;62.8 to &minus;4.7)</td> <td>&minus;0.9 (&minus;15.7 to 13.0)</td> <td>&minus;33.5 (&minus;36.9 to &minus;30.2)</td> <td>&mdash;</td> </tr> </tbody> </table> <ol style="color: #333333;" start="4"> <li>达标患者比例(第84天)</li> </ol> <ul style="color: #333333;"> <li>LDL-C &lt;40 mg/dL:27.9% vs 1.1%</li> <li>LDL-C &lt;55 mg/dL:51.0% vs 8.0%</li> <li>LDL-C &lt;70 mg/dL:68.4% vs 27.5%</li> </ul> <ol style="color: #333333;" start="5"> <li>安全性分析<br />两组不良事件发生率相近(obicetrapib组59.7%,安慰剂组60.8%),无显著组间差异。肝酶升高&gt;3倍ULN发生率分别为0.6%和0.9%;肌酶异常分别为0.3%和0.4%。新发糖尿病或血糖控制恶化比例在obicetrapib组稍低(35.1% vs 40.0%),肾功能恶化无明显差异。心血管事件发生率略低于安慰剂组(4.2% vs 5.2%,HR=0.79,95%CI 0.54-1.15),但研究未针对心血管事件设计统计功效。</li> </ol> <p style="color: #333333;"><img style="display: block; 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LDL-C相对变化百分比(基线至第84天)</p> <p style="color: #333333; text-align: center;">B. LDL-C绝对浓度(mg/dL)随访趋势</p> <p style="color: #333333;"><strong>研究价值与意义</strong></p> <p style="color: #333333;">本研究首次以大规模、多国、随机对照设计充分评估了obicetrapib在高危心血管患者中的疗效与安全性,证实其在最大耐受他汀类药物基础上,能够显著降低LDL-C及多种心血管风险指标,且耐受良好。相较于既往同类CETP抑制剂,obicetrapib显示了更优的降脂效果且无明显脱靶副作用,为临床提供了潜在的强效口服调脂新武器。考虑到高危患者LDL-C常难达标,此药物有望填补现有治疗空白。未来长程心血管结局研究(-NCT05202509)将进一步佐证其临床获益,助力个体<a href="https://www.medsci.cn/search?q=%E7%B2%BE%E5%87%86">精准</a>降脂策略的实现。</p> <p style="color: #333333;"><span style="font-size: 12px; color: #808080;">原始出处:</span></p> <p style="color: #333333;"><span style="font-size: 12px; color: #808080;">Nicholls SJ, Nelson AJ, Ditmarsch M, et al. Safety and Efficacy of Obicetrapib in Patients at High Cardiovascular Risk. N Engl J Med. 2025 May 7. DOI:10.1056/NEJMoa2415820. 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