【期刊导读】系统综述与网状荟萃分析：聚乙二醇干扰素α停药后的HBsAg清除率随观察时间递增

编者按

获得HBsAg清除可极大改善患者远期结局，减少肝脏疾病进展和肝癌发生风险。既往研究表明慢乙肝患者聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）治疗停药后能获得长期受益。近日，福建医科大学附属第一医院郑琦、陈靖教授团队发表的研究系统地评估PegIFNα停药后HBsAg清除率及其影响因素，结果显示慢乙肝患者在停用PegIFNα后的1-5年内HBsAg清除率呈递增趋势。

研究方法

在PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane 数据库进行系统检索，检索时间截至2023年6月14日。本系统综述结合了meta回归和网状meta分析，通过单变量meta回归探讨异质性的来源。采用频率学网状荟萃分析比较不同的PegIFNα治疗策略的疗效。

主要结局：PegIFNα停药后至少随访24周的慢乙肝（CHB)患者的HBsAg检测结果为阴性，且不存在抗-HBs。

次要结局： PegIFNα停药后至少随访24周的CHB患者的HBsAg清除且存在抗-HBs。

PegIFNα治疗策略

PegIFNα单药治疗：PegIFNα治疗24、48或96周，不使用核苷（酸）类似物（NAs）。

NAs转换到PegIFNα治疗：4周恩替卡韦（ETV）或阿德福韦（ADV）治疗，在NAs停药前进行2周的NAs和PegIFNα联合治疗，PegIFNα单药治疗46周。

PegIFNα联合治疗：初治患者或PegIFNα治疗前抗病毒治疗停止至少6个月的患者，PegIFNα与拉米夫定（LAM）、ETV、ADV、替诺福韦（TDF）或利巴韦林初始联合治疗48或96周。

纳入研究及受试者的特征

最终纳入53项研究，31项研究来自中国(其中5项来自台湾，1项来自香港），8项研究来自荷兰，4项来自法国，其他10项研究分别来自加拿大、意大利、罗马尼亚、斯洛伐克、韩国、泰国、土耳其和美国。21项随机对照试验和32项观察性研究。平均年龄为23.8岁~48岁。男性占33-88%。HBeAg阳性（5665例）患者约占接受PegIFNα治疗患者的61%。21项研究（3089例）为初治患者。超过95%（9338例）患者接受了至少48周的PegIFNα治疗。所有患者在PegIFNα停药后随访至少24周。

研究结果

1.  PegIFNα停药后1、3、5年的HBsAg清除率呈递增趋势

在50项研究的8650名CHB患者中，随访超10532人-年，672例患者在PegIFNα停药后24周至7.6年后获得了HBsAg清除，年HBsAg清除率为6.9%（95%CI 5.10–9.31）。PegIFNα 停药后1年、3年和5年HBsAg清除率分别为7.4%（95% CI 5.23–9.93）、9.9%（95% CI 4.91–16.27）和13.0% (95% CI 10.07–16.11）。

6481名CHB患者（随访超过6666人-年），在PegIFNα停药后24周至7.6年的随访中，报告了321例获得了HBsAg血清学转换，年HBsAg血清学转换率为4.7%（95%CI 2.94–7.42）。PegIFNα停药后1年、3年和5年HBsAg血清转换率分别为6.6% (95% CI 4.37–9.24）、 4.7% (95% CI 2.74–7.15）和7.8% (95% CI 4.93–11.09）。

图1. 1年、3年和5年的HBsAg清除率和血清学转换率

2. 基线HBsAg、HBeAg状态和PegIFNα治疗方案是HBsAg清除的影响因素

单因素meta回归分析评估了基线HBsAg、HBeAg状态、PegIFNα治疗方案、年龄、性别、ALT、HBV DNA、国家、随访时间和研究类型对PegIFNα疗效的影响。基线HBsAg、HBeAg状态和PegIFNα治疗方案是HBsAg清除率异质性的主要来源。进一步对比HBsAg清除组与HBsAg未清除组的基线特征，发现HBsAg清除组的基线HBsAg水平显著更低（3.11 log₁₀ IU/mL vs. 3.84 log₁₀ IU/mL; P < 0.046; I² = 64.8%）。而基线年龄、性别、HBeAg阳性比例、HBV DNA和ALT水平无统计学差异。

3. PegIFNα联合TDF治疗可能是实现HBsAg血清学转换的最佳方案

13项随机对照试验（包含12种干预方式）构建的HBsAg清除疗效的网状图（图2）。不同PegIFNα治疗策略直接比较，联合治疗方式中仅接受PegIFNα联合TDF（治疗48周）较PegIFNα单药（治疗48周）患者获得HBsAg清除的几率显著更高（OR，3.62， 95%CI 1.31–10.03；P = 0.013）。根据SUCRA评分，PegIFNα联合ADV治疗48周（SUCRA 83.4%）或96周（SUCRA 79.6%），PegIFNα联合TDF治疗48周（SUCRA 77.2%）获得HBsAg清除的几率高（图3a）。PegIFNα联合TDF治疗48周是实现HBsAg血清学转换的最有效干预措施（SUCRA 81.9%）（图3b）。

图2.不同PegIFNα治疗策略有效性直接比较网状图。

（a）纳入与HBsAg清除的直接比较相关研究。

（b）纳入HBsAg血清学转换直接比较相关研究

图3.比较不同PegIFNα治疗方案的SUCRA评分曲线。

（a）比较不同PegIFNα治疗策略对实现HBsAg清除的疗效。

（b）比较不同PegIFNα治疗策略实现HBsAg血清学转换的疗效

肝霖君有话说

干扰素α具有抗病毒及免疫调节双重功能，免疫应答有延迟效应，因此停用干扰素α后，患者仍可能获得持久的免疫应答。既往研究表明PegIFNα疗程停药后长期随访期间的延迟应答佳，本研究通过系统评价与meta分析全面系统的汇总了现有研究，证实在停用PegIFNα后的1-5年内HBsAg清除率呈递增趋势。另外既往研究表明干扰素α停药后HBsAg清除在长期随访期间的持久性佳、且肝癌发生风险极低。因此，慢乙肝患者PegIFNα治疗停药后能获得长期受益，以PegIFNα为基础的治疗方案仍是目前追求临床治愈及停药后持久应答的最佳选择。

参考文献：  

Zhang Y, Lin X, Wu H, et al. Systematic review with network meta-analysis: sustained hepatitis B surface antigen clearance after pegylated interferon cessation[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol.2024. PMID: 39083054.