【柳叶刀血液病学】GPRC5D双抗塔奎妥单抗治疗RRMM的1-2期研究结果

塔奎妥单抗

多发性骨髓瘤是一种以浆细胞恶性增殖为特征的血液肿瘤，每次复发预后更差。尽管已有靶向BCMA的疗法，但患者仍可能复发，因此需要新的治疗方法。GPRC5D在恶性浆细胞上高表达，而在正常浆细胞和正常人体组织上表达较少。塔奎妥单抗是首个靶向GPRC5D×CD3的双特异性抗体，已在国外和中国获批用于复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。近日《The Lancet Haematology》发表了塔奎妥单抗治疗RRMM的1-2期MonumenTAL-1研究结果。

研究方法

研究设计：MonumenTAL-1是一项1/2期研究，1期已发表，2期评估塔奎妥单抗 0.4 mg/kg每周一次和0.8 mg/kg每两周一次的推荐皮下剂量。

患者选择：年龄≥18岁，至少接受过三线治疗，ECOG表现状态为0-2，对既往TCR治疗有反应或未接受过TCR治疗。

主要终点：由独立审查委员会评估的总缓解率（ORR）。

安全性评估：评估所有接受至少一剂塔奎妥单抗的患者。

研究结果

患者筛选与治疗：纳入≥18岁、既往至少接受过3线治疗、美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态为0-2分的患者。共筛选735例患者，1-2期共537例患者接受治疗。

患者：本次分析中包含375例患者，217例 (58%) 为男性，158例 (42%) 为女性；325例 (87%)375例患者为白人，32例 (9%) 患者为黑人。患者接受推荐剂量的塔奎妥单抗治疗，分为三组：143例接受0.4 mg/kg每周一次，154例接受0.8 mg/kg每2周一次，78例既往接受过T 细胞重定向疗法（TCR）治疗的患者接受任一推荐剂量。

中位随访时间：0.4 mg/kg每周一次组为25.6个月，0.8 mg/kg每2周一次组为19.4个月，既往TCR治疗组为16.8个月。

疗效：0.4 mg/kg每周一次组为74%（106/143），0.8 mg/kg每两周一次组为69%（107/154），既往TCR治疗组为67%（52/78）；前两组中位DOR分别为9.5个月和16.9个月；三组中位PFS分别为7.5个月、11.2个月和7.7个月。

高危亚组的事后分析：从PFS曲线来看，两个剂量组似乎可以克服细胞遗传学高危，但无法克服髓外病变的不良预后。

不良事件：0.4 mg/kg每周一次组、0.8 mg/kg每2周一次组和既往 TCR 组中最常见的不良事件为细胞因子释放综合征（79%、75%]和73%）、味觉改变（72%、71%和76%）和感染（59%、68%和76%）。最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少（31%、21%和47%）、贫血（31%、26%和27%）和淋巴细胞减少（26%、26%和17%）。0.4 mg/kg每周一次组5例患者和0.8 mg/kg每2周一次组7例患者发生致死性不良事件，既往 TCR 组无患者发生致死性不良事件；均与治疗无关。

总结

疗效：塔奎妥单抗在多线治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出高总缓解率，包括既往接受过靶向BCMA治疗的患者。

安全性：尽管CRS等不良事件常见，但导致治疗中断的情况较少。

治疗灵活性：在达到部分缓解或更好的患者中，降低剂量后仍能维持反应，表明塔奎妥单抗剂量调整的灵活性。

低感染率：与BCMA靶向双特异性抗体相比，塔奎妥单抗治疗的患者中高感染率和高致命感染率较低。

新治疗选择：塔奎妥单抗为复发或难治性多发性骨髓瘤患者提供了一种新的治疗选择，尤其是对于既往接受过TCR治疗的患者。

联合治疗的潜力：由于塔奎妥单抗的独特作用机制，它可能与其他多发性骨髓瘤治疗药物（如达雷妥尤单抗、特立妥单抗和泊马度胺）联合使用。

参考文献

Lancet Haematol . 2025 Mar 13:S2352-3026(24)00385-5. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00385-5.