JHO：抗TGF-β/PD-L1双特异性抗体与放疗协同作用，增强抗肿瘤免疫力并减轻放射性肺纤维化

免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种恶性肿瘤治疗中取得了显著成功，但仍有相当一部分患者对治疗无反应。放疗（RT）能够引发免疫原性抗肿瘤反应，但同时也会激活多种免疫逃逸机制。先前的研究表明，针对TGF-β/PD-L1的双特异性抗体YM101在富含基质的肿瘤中具有疗效，但在免疫细胞浸润少的非炎症肿瘤中效果欠佳。基于此，本研究旨在探讨RT与YM101联合治疗在克服免疫治疗抵抗和减轻RT引起的肺纤维化方面的潜在协同作用。

研究的核心目标是评估RT与YM101联合治疗在非炎症性肿瘤模型中的抗肿瘤效果，以及其对RT引起的肺纤维化的潜在改善作用。研究者们希望揭示这种联合治疗是否能够有效增强抗肿瘤免疫反应，同时减轻放疗相关的不良反应，从而为临床应用提供理论依据和实验支持。

研究设计与方法

研究使用了多种非炎症性小鼠肿瘤模型（4T1、CT26和MC38细胞系）来研究RT联合YM101的抗肿瘤活性和生存结果，并采用肺转移模型评估对肺转移的抑制作用。小鼠被随机分配到不同的治疗组，包括对照组、单独RT组、单独YM101组以及RT联合YM11组等。研究中明确了RT的剂量、照射方式以及YM101的给药剂量和时间安排。通过测量肿瘤体积和小鼠体重来评估治疗效果，并利用生存分析比较不同治疗组小鼠的生存期。此外，研究还使用流式细胞术、免疫组化（IHC）染色、多重免疫荧光和RNA测序等方法，全面分析肿瘤微环境的变化，包括树突状细胞（DC）成熟、细胞因子和趋化因子分泌以及免疫细胞浸润等。同时，通过建立辐射诱导的肺纤维化（RIPF）小鼠模型，评估了肺纤维化的程度。

研究结果

研究结果显示，RT联合YM101在非炎症性肿瘤模型中显著抑制肿瘤生长，延长生存期，并抑制肺转移，与单一疗法相比具有明显优势。具体而言，联合治疗组的肿瘤体积明显小于单独治疗组，小鼠的生存期也得以显著延长。在免疫微环境方面，RT以剂量依赖性方式促进DC成熟，并增加多种促炎细胞因子的分泌。联合治疗进一步增强了肿瘤内DCs和肿瘤浸润性淋巴细胞的浸润和激活。此外，YM101还减轻了RT诱导的肿瘤周围纤维化和肺纤维化，可能通过抑制癌症相关成纤维细胞（CAFs）的活性实现。

RT联合YM101在多个小鼠模型中增强肿瘤抑制

研究结论

综上所述，RT联合YM101在克服非炎症性肿瘤对免疫治疗的抵抗方面具有潜力，可有效增强抗肿瘤免疫反应。联合治疗能够重塑肿瘤免疫微环境，促进DC成熟和T细胞浸润与激活，从而发挥更强的抗肿瘤作用。同时，YM101有望减轻RT引起的肺纤维化，提高患者的生存质量。该研究为RT联合YM101的临床应用提供了有力的理论依据和实验支持，有望扩大免疫治疗的受益人群，改善难治性肿瘤的治疗效果。未来的研究应进一步优化治疗参数，评估长期效果和潜在毒性，以推动这一联合治疗策略的临床转化。

原始出处

Wu, Y., Yan, Y., Guo, Y. et al. Anti-TGF-β/PD-L1 bispecific antibody synergizes with radiotherapy to enhance antitumor immunity and mitigate radiation-induced pulmonary fibrosis. J Hematol Oncol 18, 24 (2025). https://doi.org/10.1186/s13045-025-01678-2