褪黑素治疗神经发育障碍儿童失眠问题的研究进展

在神经发育障碍儿童的世界里，失眠是一个常见的“隐形杀手”。患孤独症谱系障碍（ASD）、注意力缺陷多动障碍（ADHD）儿童常常面临着入睡困难、睡眠中断等问题。而睡眠障碍不仅是加重神经发育障碍症状的重要诱因，更与神经发育恶化、代谢综合征风险升高密切相关。褪黑素可缩短神经发育障碍失眠儿童的入睡潜伏期、并延长其夜间睡眠时间，最新研究表示基于儿童体重梯度给药可优化疗效（0.3-3mg/d），长期（12个月）使用未发现显著代谢风险或戒断反应，且改善患病儿童睡眠的同时还能促进其认知功能及社交行为的发展，有望成为治疗神经发育障碍儿童失眠的新兴替代药物。

作用机制

褪黑素是大脑松果体分泌的一种激素，主要通过调节昼夜节律来影响睡眠。它在夜间分泌增加，通过MT1R（调节睡眠起始）受体和MT2R（调节昼夜节律）受体发挥作用。对于神经发育障碍儿童，褪黑素的应用主要基于以下机制：

1、调节昼夜节律

杏仁核过度活跃抑制下丘脑视交叉上核（SCN），导致褪黑素分泌延迟导致入睡困难和睡眠中断。补充褪黑素可通过调整睡眠时间，改善相关症状。

2、镇静作用

在睡前使用较高剂量（如3-5mg），褪黑素可产生温和的镇静效果。

3、改善行为表现

除了改善睡眠，褪黑素还能在一定程度上减轻神经发育障碍儿童的焦虑、情绪不稳定等行为问题。

4、GABA/谷氨酸失衡

褪黑素通过激活MT₁R受体调节突触可塑性，改善ASD重复刻板行为，同时MT₂R介导的抗氧化作用可减少神经元氧化应激损伤。

褪黑素作用机制图

临床研究进展

近年来，褪黑素在神经发育障碍儿童中的应用得到了多项研究的支持。国际儿科睡眠学会（IPSA）发布的专家共识指出，褪黑素可显著改善孤独症及其他神经发育障碍儿童的睡眠质量。具体表现包括：

1、缩短入睡潜伏期：褪黑素可帮助这些儿童更快入睡。

2、延长总睡眠时间：部分研究显示，褪黑素可显著增加夜间睡眠时长。

3、改善行为表现：褪黑素不仅能改善睡眠，还能在一定程度上减轻儿童的焦虑、情绪不稳定等行为问题。

但褪黑素的使用也存在一些挑战。目前的研究中，褪黑素的剂量从0.5mg到12mg不等，缺乏统一标准。如美国毒物控制中心（PCC）的数据研究，确定了142,493例单物质褪黑素暴露（平均38.4 mg；范围：75μg至6.5g）。又一项研究显示，补充2mg褪黑素速释剂型，30分钟后血药浓度超过2500pg/mL，约人体每日自然分泌量的百倍；补充2mg褪黑素缓释剂型，血浆浓度逐渐升高，最高的血药浓度为1000pg/mL左右，且达峰后有 3 - 4 小时平台期。这些剂量差异、剂型药代动力学特征的复杂性等，迫切需要建立统一的剂量标准与规范用药指南，以推动褪黑素临床应用的安全性与有效性研究。

不同褪黑素剂型的血药浓度变化

研究表示在0.3-1mg/d剂量下，可显著缩短入睡潜伏期（28-35min），且代谢风险最低，3mg/d以上虽然进一步改善睡眠效率，但需警惕癫痫风险（发生率0.74%，安慰剂组0.32%）^[1]。此外，褪黑素的长期使用安全性研究相对较少，但目前12个月的安全性数据显示服用褪黑素，代谢指标（空腹血糖、血脂等）与生长发育（身高增速）与同龄人无显著性差异^[2]。

剂量-效应关系表（n=218，年龄6-12岁，随机双盲RCT）

指南推荐

国内外权威指南均不建议使用药物作为儿童失眠一线治疗方案，首推行为疗法。只有在非药物治疗无效时，才考虑进行药物治疗，临床报道应用于儿童失眠的治疗药物有：褪黑素，抗抑郁药和抗癫痫药等。基于ADHD和ASD等疾病方面的治疗应用，目前认为褪黑素具有较好的相对安全性。如必须使用药物治疗时，需遵守尽可能短期用药、充分考虑用药时间和剂量的原则。

• 欧洲儿科睡眠协会（ESPS）指南^[3]

ESPS推荐褪黑素作为NDDs儿童失眠的二线治疗（行为干预无效后），起始剂量1mg，最大5mg/d。但禁用于自身免疫性疾病或癫痫失控患儿。

• 美国神经病学学会（AAN）^[4]

美国药品监督管理局(FDA)尚未批准用于治疗儿童失眠的药物，美国神经病学学会（AAN）建议孤独症/青少年睡眠障碍有关的共患疾病和药物使用问题已经解决，但行为治疗仍未改善ASD儿童青少年的睡眠时，临床医生可以考虑使用褪黑素（B级推荐），用量应从低剂量开始（1-3mg/d），逐步增加至有效剂量（一般每天5-7mg），不超过10mg/d，建议选用缓释剂型的高纯度医用级褪黑素。

• 国际儿科睡眠协会(IPSA)^[5]

 IPSA指出在单纯的行为治疗无效或仅部分有效，同时可能导致睡眠恶化的共患疾病，才考虑为合并慢性失眠问题的孤独症及神经遗传障碍儿童开具褪黑素处方，且慎用于2岁以下的孤独症及神经遗传障碍儿童。

使用注意事项

褪黑素的安全性一直是临床医生和家长关注的焦点。尽管大多数研究表明褪黑素的耐受性良好，但仍需注意以下几点：

1、短期副作用

褪黑素的常见副作用包括嗜睡、疲劳、头痛、情绪波动等。

2、长期影响

褪黑素对儿童生长发育（尤其是生殖功能）的长期影响尚不明确。一些研究发现褪黑素可能与青春期延迟有关，但结果并不一致。

3、意外摄入风险

褪黑素补充剂在儿童中的意外摄入风险较高，可能导致中毒等严重后果。

4、药物相互作用

褪黑素通过CYP-450 1A2酶代谢，因此该酶的抑制剂或诱导剂可能导致褪黑素浓度相对增加或减少。同时褪黑素代谢缓慢与CYP1A2基因的多态性相关，这种基因多态性在5%到10%的人群中存在。在褪黑素代谢缓慢时，即使“正常”剂量下也可能出现蓄积中毒^[6]。

褪黑素药物相互作用表

参考文献：

[1]Sateia, M. J., et al..JAMA Pediatrics.2023,177(5), 467-475.

[2] Nunes, M. L., et al.Pediatrics.2024,153(2), e2023060240.

[3] European Society for Paediatric Endocrinology. Guidelines on Melatonin in Pediatrics. (2021).

[4] Buckley AW, Hirtz D, Oskoui M, et al.Neurology,2020,94(9):392-404.

[5] Suresh Kotagal,et.al.Sleep Medicine.2024, 119:222-228.

[6] Melatonin Task Force; Owens J, Simakajornboon N, et al.Sleep Med. 2025 Jan 27;128:89-94.