《柳叶刀呼吸医学》：特发性肺纤维化患者的罕见变异及其生存分析—一项多中心观察队列研究与独立验证

特发性肺纤维化（IPF）是一种罕见且进行性的疾病，诊断后的中位生存期仅为3到5年。虽然已经识别出一些与IPF相关的罕见和常见遗传变异，但这些变异对疾病进展和生存的具体影响尚未完全明确。此外，先前的研究大多集中在少数几个基因上的变异，如TERT、RTEL1和PARN等，尽管许多其他涉及端粒和非端粒的基因也与单基因肺纤维化有关联。

国外学者评估了单基因成人期肺纤维化相关基因中的罕见致病变异是否与IPF患者的生存有关，并通过多基因风险评分（PRS）评估常见IPF风险变异对携带这些罕见变异患者的影响。

研究人员利用全基因组测序数据从两个大型队列——美国的PFFPR（肺纤维化基金会患者登记库）和英国的PROFILE（前瞻性观察纤维化终点研究）中筛选了与成人期肺纤维化相关的单基因中的罕见致病性变异。共纳入了1360名参与者，其中PFFPR有888名，PROFILE有472名。主要结局是这些罕见变异与生存之间的关联；次要结局是这些罕见变异与PRS-IPF之间的关系。

研究结果显示，在PFFPR队列中，携带单基因成人期肺纤维化相关基因中罕见致病性变异的患者其PRS-IPF较低（OR 1.79[95% CI 1.15–2.81]; P=0.010），并且生存时间较短（HR 1.53[1.12–2.10]; P=7.33 × 10⁻³）。最低PRS-IPF分位数的个体也有更差的生存率（1.61[1.25–2.07]; P=1.87 × 10⁻⁴）。这些发现得到了PROFILE队列的验证，并且荟萃分析显示在两个队列之间存在一致的效果方向。

研究强调了罕见变异和常见风险变异在IPF生存方面存在非加性效应，提示可能存在不同的疾病亚型，并提出了使用PRS指导序列优先级的可能性。评估携带罕见致病性变异的状态以及建模PRS-IPF有望进一步有助于预测IPF患者的疾病进程。

此次研究的重要贡献在于首次全面评估了携带端粒及非端粒基因中罕见变异的患者生存结果，并验证了这些发现。研究表明，不仅端粒基因中的变异，非端粒基因中的变异同样对生存产生影响。此外，携带罕见致病性变异的患者往往具有较低的IPF多基因风险评分，表明罕见变异和常见变异在疾病进程中具有非加性效应。这一发现对于临床管理和决策提供了重要信息，强调了遗传测试的重要性，并提示了PRS在指导患者护理或设计临床试验方面的潜在作用。

参考文献：

Aitana, Alonso-González,David, Jáspez,José M, Lorenzo-Salazar et al. Rare variants and survival of patients with idiopathic pulmonary fibrosis: analysis of a multicentre, observational cohort study with independent validation.[J] .Lancet Respir Med, 2025, 0: 0.