Nature Communications:使用经颅超声刺激对基底神经节进行个体化无创脑深部刺激

低强度经颅超声刺激 （transcranial ultrasound stimulation，TUS） 已成为一种很有前途的无创脑调节技术，为针对大脑深层结构提供了一定程度的精度和脑渗透力。TUS 有可能补充脑深部刺激 （deep brain stimulation，DBS），后者需要将电极植入特定的大脑区域以控制各种神经和精神疾病的症状。

使用 TUS 的研究在绘制和调节动物模型和人类受试者的皮层和深部脑区的功能方面取得了重大进展。大量研究已经检查了刺激啮齿动物运动皮层的效果，利用 EMG 记录和观察运动反应。这些研究表明，超声处理参数在神经调控方向（兴奋与抑制）中发挥作用，以及 TUS 效应是仅在刺激期间发生还是在 TUS 停止后持续超过刺激持续时间，这意味着 TUS 可以诱导可塑性。TUS 产生神经元件调节的确切机制尚不完全清楚，因为 TUS 通过各种相互关联的机制影响神经活动。TUS 可以改变神经膜的物理和电学特性，特别是通过膜变形导致电容变化和调节机械敏感和特异性离子通道，包括星形胶质细胞中通过诱导神经递质释放影响神经胶质细胞-神经元相互作用的离子通道。

虽然非侵入性方法表明 TUS 可以调节神经活动和行为，但它们通常缺乏侵入性方法的空间和时间分辨率。当靶向大脑深部区域时，这种限制尤其重要，因为 fMRI 和 EEG 都无法最终证明这些区域神经活动的有效靶向或动态变化。这一差距限制了 TUS 在临床环境中的潜在转化应用，特别是对于运动障碍或癫痫等疾病，其中深部结构（如基底神经节或近中颞叶）表现出病理振荡。

3月19日，加拿大多伦多大学Ghazaleh Darmani团队在Nature Communications（IF=14.1）上在线发表了题为“Individualized non-invasive deep brain stimulation of the basal ganglia using transcranial ultrasound stimulation”的研究，旨在通过将 TUS 应用于基底神经节，特别是苍白球内侧（globus pallidus internus，GPi） 来填补关键空白，以评估其对 DBS 植入患者神经活动的直接神经调节作用，并研究其在调节健康参与者行为方面的功效。结果表明，TUS 靶点在深部脑结构中的参与和特异性的直接电生理学证据，表明其作为神经和精神疾病的无创 DBS 策略的潜力。

该研究包括两个独立的实验，一个涉及运动障碍患者（实验 I），另一个涉及健康个体（实验 II）。

图 1.植入深部脑刺激设备的帕金森病和肌张力障碍患者的 GPi 经颅超声刺激

图 2.GPi 和 pulvinar 的 TUS 对抑制控制行为的因果影响

研究使用植入的 Medtronic Percept 设备，使用 tbTUS 和 10 Hz 协议在不同频段上调制 LFP 功率，并且在两种假条件下都没有功率变化，代表了目标参与的第一个证据。第二个证据来自我们的行为实验，表明应用于健康个体 GPi 的 tbTUS 会影响停止信号任务中的行为，而将 pulvinar 超声处理作为对照部位对行为没有影响。结果观察到，与 tbTUS 相比，10 Hz 刺激的 GPi LFP 功率增加更大，尽管两种方案使用相等的超声暴露。类似的现象，其中神经调控的效应大小或方向随着不同的 PRF 和 DC 而变化，同时保持恒定的超声暴露，已在动物模型以及健康人类参与者的研究中得到证明。这些结果表明，刺激效果确实是特定于参数的，5 Hz 和 10 Hz TUS 协议对 GPi 内的神经活动产生不同的影响，这可能是由于每种协议触发的神经调节机制不同。

多巴胺能药物的作用和定制 TUS 参数以优化治疗结果：越来越多的证据表明，TUS 与 GABA、血清素和多巴胺等各种神经递质系统相互作用。本研究发现与主动和被动假手术条件相比，tbTUS 后 LFP 功率增加与 LEDD 呈正相关，从而扩展了先前关于多巴胺在调节 TUS 疗效中的作用的发现。然而，对于 10 Hz TUS 协议，这种正相关仅在与被动假手术相比时才明显。LEDD 较高的患者可能在疾病进展中走得更远，因为他们需要更高的药物剂量。这表明与 LEDD 的正相关可能反映了 TUS 的神经调节作用，该作用受多巴胺能状态或疾病严重程度的影响。在药物关闭状态的 PD 患者中，丘脑底-苍白球网络通常表现出低于 30 Hz 的振荡，β 波段活性的增强可能与 PD 运动症状的增加有关，在 10 Hz 刺激中很明显，其中 β 功率在超声处理过程中显着增加。在帕金森病中，β 活性增加通常与运动症状恶化有关，这引发了对 10 Hz TUS 是否适合症状抑制的质疑。但本研究并未直接评估临床评分或行为变化，因为重点是靶点参与和电生理效应。因此缺乏相关性表明 TUS 效应可能与整体疾病严重程度无关。未来的调查应在 TUS 应用前后直接测量临床和行为结果，以阐明这些影响。

总而言之，tbTUS 和 10 Hz TUS 对 GPi 的不同影响及其对多巴胺能状态的依赖性，表明在未来的临床研究中，有可能应用特定的 TUS 频率来优化针对不同大脑区域的独特电生理特征量身定制的治疗效果。

TUS 诱导的行为变化是靶标特异性的：在健康参与者中进行了一项行为实验，其中我们将 tbTUS 应用于 GPi，同时使用停止信号任务评估行为变化——一种测量反应抑制的范式，已被证明依赖于基底神经节功能。此外，选择了 pulvinar 进行主动假刺激。鉴于它靠近 GPi 并且缺乏已知的参与抑制控制，丘脑可作为适当的控制部位，允许准确评估 TUS 位置特异性。发现 GPi 的 tbTUS 而不是 pulvinar 损害了健康受试者的抑制控制，这反映在停止信号任务中较长的停止信号反应时间上。这些结果为 TUS 神经调控的靶标特异性提供了证据。有效调节深部脑区的能力不仅具有治疗意义，而且还可能使探索深部脑区在感觉、认知和运动功能中的因果作用，这是其他非侵入性脑刺激技术无法实现的。

总而言之，TUS 与来自 DBS 植入电极的无线颅内记录相结合，为研究 TUS 对人类的直接影响提供了一种很有前途的方法。使用这项技术，我们通过直接记录来自 GPi 的 LFP 对运动障碍患者的影响，以及对健康受试者的行为实验，研究了基底神经节个体化 TUS 的影响。这项研究扩展了在 TUS 期间和之后使用深部脑结构中的 DBS 导联直接评估回路功能的能力。本文提出的方法不仅可以评估所有 DBS 适应症中通过 LFP 对电路功能的 TUS 影响，而且还可能导致开发更有效的方案来恢复神经和精神疾病的功能。

原始出处：

Individualized non-invasive deep brain stimulation of the basal ganglia using transcranial ultrasound stimulation. Nat Commun. 2025 Mar 19;16(1):2693. doi: 10.1038/s41467-025-57883-7. PMID: 40108143; PMCID: PMC11923056.