EMM：周浦医院王秀会等团队研究发现冷暴露通过下调软骨中的 APOE 促进骨关节炎的进展

骨关节炎 (OA) 是一种退行性关节疾病，目前有效的治疗方法有限。寒冷天气已被证实会影响 OA 患者的关节疼痛。然而，寒冷气候对 OA 进展的影响仍存在争议，其潜在机制尚不完全清楚。

2025年7月15日，上海市周浦医院王秀会、上海交通大学Zhe Wang与山东第一医科大学Senbo An 共同通讯在EMBO Molecular Medicine在线发表题为“Cold exposure promotes the progression of osteoarthritis through downregulating APOE in cartilage”的研究论文。该研究旨在阐明软骨细胞中载脂蛋白 E (Apoe) 在冷暴露条件下与 OA 进展之间的关系。

人类软骨细胞 RNA 测序和 DMM 小鼠 OA 模型均显示，较低温度显著下调 Apoe 表达，并与 OA 加重相关。条件性敲除软骨中的 Apoe 会加剧软骨退变，导致脂质堆积、ROS 生成增加、线粒体功能障碍以及软骨细胞凋亡增加。使用 LXRβ 激动剂 RGX-104 治疗可逆转恢复 APOE 表达，减轻异常脂质堆积，并抵消冷暴露对 OA 进展的不利影响。这些结果表明，针对脂质转移和代谢，特别是通过 Apoe 调节，可能为居住在寒冷气候（例如高海拔和高纬度地区，甚至冬季）的 OA 患者提供治疗策略。

骨关节炎 (OA) 是最常见的退行性关节疾病之一，主要影响膝关节等负重关节，是导致关节疼痛、肿胀和僵硬的主要原因，从而影响患者的运动能力和生活质量。OA 患者经常表示天气会影响他们的不适程度。Timmermans 等人发现，大约三分之二的 OA 患者对天气敏感，其中大多数人表示寒冷是导致他们疼痛的主要因素之一。另一项欧洲研究发现，寒冷天气条件下关节疼痛会加剧。目前尚不清楚冷暴露和骨关节炎之间的关系。在本研究中，探讨了冷暴露如何影响 OA 及其潜在机制。

在哺乳动物中，为了在冷暴露期间维持体温，脂质代谢会发生改变，通过白色脂肪组织褐变等过程来促进适应性产热。大量研究表明，暴露于寒冷会诱导与脂质代谢相关的基因和代谢途径的改变。 Xu 等人发现，iWAT 的脂质组成在低温下发生变化，脂肪酸、甘油二酯和心磷脂显著增加。此外，与脂肪酸延长和不同类型脂质（包括三酰甘油和鞘脂）合成相关的基因在冷暴露反应中的表达有所不同。除脂肪组织外，冷暴露还会改变其他细胞类型中与脂质代谢相关的基因表达。Ruixia 等人发现，低温和缺氧会下调骨骼肌中的脂肪酸代谢因子，例如鸢尾素和 UCP-1。脂质过氧化被发现在冷应激诱发的心血管功能障碍中被激发。此外，低温会增加肌肉细胞内中性脂质滴的含量，从而增强氧气在肌肉组织中的扩散。然而，低温是否会改变骨关节炎软骨细胞的脂质代谢尚不清楚。

载脂蛋白E (APOE) 主要由肝脏产生，在人体内分布广泛，是一种对极低密度脂蛋白 (VLDL)、低密度脂蛋白 (LDL) 和乳糜微粒的消除至关重要的转运分子。自从确定 Apoe 参与维持胆固醇稳态以来，小鼠 Apoe 敲低 (KO) 已成为诱导心血管疾病中动脉粥样硬化的有效技术。作为高亲和力的低密度脂蛋白 (LDLR) 配体，APOE 促进脂质内化到肝脏和肝外细胞中。作为 LXR 靶基因，Apoe 参与胆固醇的逆向转运。胆固醇中间产物氧固醇和去固醇的过度积累会刺激肝脏 X 受体 (LXR)，从而触发参与胆固醇外排的基因 Abca1 和 Abcg1 的激活。然后，多余的脂质通过 ABCA1 和 ABCG1 转移到 HDL 颗粒或载脂蛋白，如 APOA1 和 APOE，从而完成多余细胞脂质的消除。

过去的研究表明，Apoe 缺乏会影响脂质代谢，并且与 OA 进展有关。Saba Farnaghi 等人发现，给予高胆固醇饮食 (HCD) 的 Apoe KO 小鼠会自发地表现出 OA 样变化，而给予 HCD 的 DMM 小鼠与 CD 小鼠相比表现出更严重的 OA 表现。此外，De Munter 等人发现与 WT OA 小鼠相比，Apoe KO OA 小鼠显示出异位骨形成增加，主要在内侧副韧带。此外，将 Apoe KO 小鼠与 WT 小鼠进行比较，观察到持续和增强的半慢性炎症性关节炎。最后，同样重要的是，一项针对核受体表达的整体分析显示，当将OA软骨与正常软骨进行比较时，LXRα和LXRβ以及Apoe、Apod和Abcg1等LXR靶基因均下调。这些研究表明OA的严重程度与Apoe缺乏之间存在相关性。然而，低温是否会改变软骨细胞和软骨中ApoE的水平尚不清楚。

本研究表明，冷暴露通过促进软骨细胞和软骨组织中的脂质积累来加剧骨关节炎。从机制上讲，这种效应是通过下调脂质代谢的关键调节因子Apoe来实现的，Apoe随后会增强细胞内脂质的积累并诱导软骨细胞凋亡。

图1 冷暴露下Apoe的下调会导致脂质积累、产生ROS并增加软骨细胞的凋亡（图源自EMBO Molecular Medicine）

参考消息：

https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-025-00268-6