Gastroenterology：派尔集合淋巴结 B 细胞直接摄取肠腔 TG2 抗原驱动乳糜泻自身免疫反应

研究团队开发了一种新型小鼠模型，模拟乳糜泻中T细胞与B细胞的相互作用。模型采用HLA-DQ2.5基因敲入小鼠，通过过继转移TG2特异性B细胞和麸质特异性T细胞，并口服免疫含有B细胞和T细胞表位的模型抗原。TG2特异性B细胞来源于表达抗TG2免疫球蛋白的敲入小鼠（14E06 KI），而麸质特异性T细胞则来自表达DQ2.5限制性麸质表位TCR的转基因小鼠。为了模拟TG2-麸质复合物的作用，研究设计了一种称为“Troybody”的抗体，其将麸质肽（ω18）插入抗14E06抗体的恒定区，从而在结合B细胞受体（BCR）的同时递送麸质T细胞表位。小鼠通过口服免疫Troybody和霍乱毒素（CT）作为黏膜佐剂，随后分析血清和肠道中的抗体反应以及淋巴组织中的细胞动态。

图1：靶向14E06 BCR的Troybody被特异性B细胞高效摄取并递送麸质T细胞表以激活麸质特异性T细胞

研究结果显示，口服免疫HLA-DQ2.5小鼠后，血清中检测到TG2特异性IgG和IgA抗体，肠道中亦出现TG2特异性IgA浆细胞。这些反应依赖于Troybody中麸质肽的存在，表明麸质特异性T细胞的辅助是抗体生成的关键。通过流式细胞术和免疫组织化学分析，研究发现激活的TG2特异性B细胞主要分布在派尔集合淋巴结和肠系膜淋巴结中，并呈现生发中心表型（如CD95+ GL7+）。

图2：口服免疫mIgG1 α-14E06-ω18 Troy和CT诱导血清中TG2特异性IgA和IgG

此外，免疫荧光染色显示这些B细胞不仅位于生发中心，还富集于派尔集合淋巴结的上皮下穹窿区（SED），这一区域是B细胞直接接触肠腔抗原的关键部位。为了验证B细胞能否摄取肠腔中的TG2，研究采用小肠结扎环灌注实验，将荧光标记的TG2抑制剂HB230注入肠腔。

结果显示，TG2特异性B细胞能够特异性摄取TG2-HB230复合物，而对照组（使用无活性抑制剂HB258）则无此现象，证实了B细胞受体介导的抗原摄取机制。

本研究通过模型证实，TG2特异性B细胞能够在派尔集合淋巴结中直接摄取肠腔中的TG2抗原，从而为乳糜泻中自身抗体的产生提供了机制解释。这一发现支持了“肠腔是TG2-麸质复合物形成并触发免疫反应的关键场所”的假说。此外，研究还表明，TG2特异性B细胞在肠道相关淋巴组织中的激活依赖于麸质特异性T细胞的辅助，而这一过程可能通过Troybody模拟的TG2-麸质复合物实现。这一模型不仅为乳糜泻的发病机制提供了新见解，还为开发靶向TG2抑制剂或B细胞耗竭疗法等新型治疗策略奠定了基础。未来研究可进一步探索内源性TG2与麸质复合物在肠腔中的形成及其在疾病起始中的作用。

原始出处：
M. Fleur du Pré, Liv Kleppa, Alisa E. Dewan, et al. Peyer’s patch B cells sample transglutaminase-gluten complexes and drive celiac disease autoimmunity. Gastroenterology (2025), doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2025.06.021.