中国医科大学张馨文/阎旭团队综述线粒体MICOS在阿尔兹海默症中的研究进展

线粒体功能障碍是阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease , AD）发病机制中的关键因素。线粒体接触位点和嵴组织系统（mitochondrial contact site and cristae organizing system, MICOS）是线粒体结构和功能的基石，在塑造线粒体内膜、形成嵴连接以及建立线粒体内外膜之间连接位点方面起着关键作用。近年来，AD中MICOS异常日益受到关注，针对MICOS的靶向干预可能成为对抗AD的有效治疗策略。

2025年4月22日，中国医科大学附属口腔医院张馨文、阎旭共同通讯在Acta Pharmaceutica Sinica B在线发表题为“Structures and functions of the MICOS: Pathogenesis and therapeutic implications in Alzheimer’s disease”的综述文章，系统性剖析MICOS在AD研究领域中的最新进展，提出MICOS复合体新亚基的纳入标准，并梳理总结靶向MICOS的各类药物。

此前，在AD患者中已发现 MICOS 亚基的表达失调以及 MICOS 相关基因的突变，这些情况往往与β淀粉样蛋白斑块堆积、神经原纤维缠结形成和神经元凋亡等AD标志性病理特征相关。此外，MICOS 亚基与几种病因相关蛋白相互作用，对AD疾病进展产生显著影响。针对 MICOS 亚基或其相互作用蛋白的治疗策略，可能为 AD 的治疗提供新的方法。

AD约占全球痴呆病例的 80%，据估计全球约有 5000 万人受其影响，预计到 2050 年这一数字将增至目前的三倍。MICOS异常导致的线粒体功能异常可能是AD的重要发病机制之一（图1）。在AD患者和AD小鼠模型中均观察到 MIC60 水平的降低以及影响 MIC60 表达的多种表观遗传修饰变化。此外，在AD中已检测到线粒体蛋白 CHCHD2 和 CHCHD10的多种突变。

图1 AD患者中MICOS亚基的变化

MIC25 与淀粉样前体蛋白（APP）的加工过程之间存在一种恶性循环调节（图2）。APP的加工会促进 Aβ 肽的产生，同时产物AICD抑制 MIC25 的表达，这将进一步促进APP的加工及毒性产物的产生。这种病理循环会加剧线粒体功能障碍、神经元内胆固醇积聚、淀粉样蛋白病变，最终推动AD的病情发展。

图2 MIC25–APP轴加重淀粉样病变及线粒体功能障碍

MICOS亚基通过干扰多种结合蛋白加速AD进展（图3）。包括血红素结合蛋白 1、微小蛋白SHMOOSE以及TOMM40和TOMM22在内的多种与AD相关的蛋白，与 MIC60 相互作用，可能在AD的进展中发挥作用。此外，在AD患者脑内，积聚的CHCHD10 与激活的TDP-43包涵体存在共定位，这表明 CHCHD10 突变可能通过 TDP-43 影响AD的进展。新出现的证据表明，MICOS 还可能与 tau 蛋白病理以及线粒体质量控制机制（尤其是线粒体自噬）之间存在潜在联系。

图3 与MICOS亚基发生相互作用的潜在蛋白和靶向MICOS亚基的潜在药物

鉴于MICOS在AD中的重要作用，将这些发现转化为临床实践可使患者显著获益。MICOS功能障碍作为AD的早期病理变化，有望成为AD早期筛查和预防的潜在生物标志物。然而，目前仍存在一些挑战。我们需要进一步在容易获取的样本（如血液）中确定MICOS功能障碍的特异性标志物。此外，致病性MICOS亚基突变的基因筛查可能是另外一个有效途径，而这需要多中心合作来阐明突变与AD病理和临床表型的关联。

多种靶向MICOS亚基的药物可促进或减轻AD相关的病理变化（图3）。虽然这些药物可能对MICOS没有高度特异性，但它们仍然是阐明AD中MICOS相关机制变化的有力工具。此外，这些化合物可能为未来的药物设计和合成提供基础。高选择性MICOS靶向药物的开发可能对早期AD的缓解甚至治疗产生深远影响。鉴于MICOS功能障碍与多种神经退行性疾病相关，评估MICOS靶向药物的治疗潜力可能具有更广泛的意义。从长远来看，开发小分子化合物、基于肽或抗体的药物以及RNA药物来调节MICOS功能或破坏MICOS亚基与其他AD相关蛋白之间的作用可能是AD治疗的未来方向。

中国医科大学汪子晗为本文第一作者，中国医科大学附属口腔医院张馨文教授、阎旭教授为本文共同通讯作者，中国医科大学附属口腔医院是第一作者单位。

通讯作者简介：

张馨文，主任医师/教授，中国医科大学附属口腔医院种植中心副主任、实验动物中心副主任（主持工作）。任中华口腔医学会种植专委会青年委员，辽宁省种植专委会副主委。“兴辽英才”青年医学名家、中国医科大学青年骨干人才。主持国家级、省级课题多项，发表SCI论文50余篇。获辽宁省科学技术进步一、二等奖，国家专利8项。

阎旭，教授/主任医师，博士研究生导师。现任中国医科大学口腔医学院·附属口腔医院副院长，兼任中华老年医学会口腔医学分会副会长，中华口腔医学会口腔修复学专业委员会委员，辽宁省口腔医学会常务理事，辽宁省口腔医学会口腔医疗服务专业委员会主任委员，“兴辽英才”青年医学名家。主持多项国家级、省部级课题，发表学术论文50余篇，获国家专利10余项。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221138352500276X