【柳叶刀子刊】无白血病证据（NEL）作为儿童AML的疗效标准

无白血病证据

在急性髓系白血病（AML）治疗中，评估治疗反应是最重要的预后标志之一，对临床试验的评估至关重要。传统的AML缓解标准由Cheson等人在1990年定义，包括骨髓中原始细胞少于5%、外周血中性粒细胞计数大于1.5×10⁹/L和血小板计数大于100×10⁹/L。这些标准在过去几十年中几乎没有变化，但近年来随着对AML预后因素的深入了解和治疗反应评估技术的进步，特别是可测量残留病（MRD）的监测技术的发展，需要对这些标准进行修订。

因此学者基于超过一千例儿童AML患者开展研究，首次对疗效标准进行修订，为儿童AML的疗效提供了更精确的标准。研究结果近日发表于《EClinicalMedicine》。

研究方法&结果

研究方法：该多中心回顾性研究纳入AML-BFM研究组2004年至2021年间1094名儿童（0-18岁）AML患者，排除急性早幼粒细胞白血病、唐氏综合征相关髓系白血病（MLDS）以及继发性AML患者。患者根据AML-BFM 2004和2012以及AMLR12和AMLR17登记组研究方案接受治疗。在三个不同时间点（第一次诱导治疗后、第二次诱导治疗后和强化治疗后或造血干细胞移植前）对患者的治疗反应进行形态学评估。将患者分为“无白血病证据”（NEL，骨髓原始细胞<5%）和“白血病证据”（EL，骨髓原始细胞≥5%）两组，并与传统的CR与非CR分类进行比较。

患者分配：共1094例患者适合分析。在时间点1(tp1)、时间点 2(tp2) 和时间点3(tp3)，分别有344例 (31%)、663例 (61%) 和471例 (43%) 分层为CR，分别有479例 (44%)、854例 (78%) 和723例 (66%) 分层为CRh（包括CR）。当仅根据原始细胞将同一队列重新分配缓解标准时，1007例中的绝大多数 (92%)归类为NEL，而87例 (8%) 在 tp2 分层为EL；该模式也见于tp1 (NEL, 73% vs EL, 27% ,p<0.001) 和tp3 (96% vs 4% ,p<0.001)。

患者对比：在形态学、中枢神经系统（CNS）受累情况、骨髓和外周血中原始细胞的分布以及血液细胞计数方面，各组之间并无显著差异。与非CR组相比，新划分的EL组高危（HR）患者所占比例更高（40% vs 24%，p=0.002），而标危（SR）患者所占比例则较低（7% vs 23%，p=0.001）。在细胞遗传学方面，与无CR组以及整个队列相比，EL组中RUNX1::RUNX1T1融合基因的检出率较低（2% vs 11%和13%），而染色体7的完全或部分缺失（-7/del7q）则有略微过度表达（11% vs 5%和3%）。在分子遗传学方面，FLT3和WT1基因的改变在各组之间比例相当，而在EL组中未检测到NPM1或CEBPA基因的突变。

生存分析：在tp2时间点，NEL组患者的OS（82.3±1.5% v 80⋅2±1.3%, p=0.26）和EFS（68.2±1.9% v 65.7±1.6%, p=0.27）与CR组相当，而EL组患者的生存率最差，尤其是在诱导治疗结束时。按NEL/EL分层显示对总生存率和无事件生存率具有最高的独立预测效果。在多变量 cox 回归分析中， NEL显示出 OS 和 EFS 更优的最强、独立的预后效力 (HR：0.5，p<0.001)。与之相反，与无 CR 相比，EL患者的生存率明显较差（OS，53.1±5.5% vs 71.6±2.2%，p<0.001和EFS，37.6±5.5% vs 56.0±2.5%，p<0.001）。

移植的意义：EL组患者的预后可以通过造血干细胞移植（HSCT）得到改善（10年OS，62.1±6.1% vs 27.3±9.5%，p<0.001和10年EFS，9.8±5.1 vs 2.1±9.2，p<0.001）。但HSCT并不能转化为无 CR 的更优结局（OS，66.0±3.2%和EFS，39.9±3.5%）。NEL 组且 CR 组生存率最有利（OS：NEL 89.7±1.3%，CR 92.1±1.4%和EFS：NEL 87.3±1.4%，CR 90.0±1.5%），无 HSCT 指征。

MRD预后价值：通过RT-qPCR监测MRD（curoff为1.78×10^-3），发现MRD阴性与更好的生存率相关。在NEL组中，MRD阴性患者的5年OS（90.9±2.2% vs 75.1±6.6%, p=0.0050）和EFS (76.4±3.6% vs 59.2±8%, p=0.018)显著高于MRD阳性患者。 此外对于CR组，MRD也可以实现OS(90.1±2.7% vs 76.2±9.3%, p=0.056)和EFS(74.5±4.2% vs 51.4±12.3%, p=0.045)的精准分层。

总结

NEL/EL分类：研究提出了新的NEL/EL分类标准，以替代传统的CR标准。这种新的分类方式在预测生存率方面更为准确，并且简化了评估过程。

MRD监测的重要性：RT-qPCR监测MRD可以进一步提高预后预测的准确性。在NEL和CR组患者中，MRD阴性与更好的生存率相关。

HSCT的作用：对于EL组患者，HSCT可以显著改善预后，而在非CR组患者中，HSCT并未显示出生存优势。

临床实践的影响：新的NEL/EL分类标准和MRD监测的结合为儿童AML的治疗反应评估提供了更精确的工具，有助于改善临床试验的评估和日常临床实践中的治疗决策。

研究意义：该研究通过简化反应评估标准，并结合MRD监测，为儿童AML的治疗反应评估提供了一个新的里程碑。新的分类标准不仅提高了预后预测的准确性，还可能改善高危患者的治疗分配，尤其是在临床试验中。此外，研究结果强调了在治疗过程中早期识别高危患者的重要性，并为未来的治疗策略提供了指导。

参考文献

EClinicalMedicine . 2025 May 31:84:103272. doi: 10.1016/j.eclinm.2025.103272.