Adv Sci：哈尔滨医科大学李悦/张志仁/潘振伟研究揭示了ACFs分泌的外泌体诱发房性心律失常的新机制

心脏成纤维细 (CF)分泌外泌体，其所含物质代表了心血管疾病（包括心房颤动 (AF)）中一种新的细胞通讯方式。

2025年7月3日，哈尔滨医科大学附属第一医院李悦、张志仁，哈尔滨医科大学药理学教研室潘振伟共同通讯在Advanced Science在线发表题为“EAtrial Fibroblasts-Derived Extracellular Vesicles Exacerbate Atrial Arrhythmogenesis”的研究论文。该研究通过用血管紧张素II处理培养的原代人ACF (hACF)和大鼠ACF，然后将分泌的外泌体移植到大鼠体内。测试动作电位时程和L型钙电流 (ICa)。

全局microRNA-224-5p敲入小鼠和成纤维细胞特异性microRNA-224-5p敲入(FMKI) 小鼠接受了可诱导AF测试。移植Ang II诱导hACF和原代成年大鼠ACF的外泌体可增加 AF发病率并延长AF持续时间。外泌体抑制剂和Dicer基因敲低可挽救AF表型。 microRNA阵列显示，原代成年大鼠心房颤动（ACF）和ACF分泌外泌体中的microRNA-224-5p水平均上调。microRNA-224-5p激动剂缩短了心房有效不应期（AERP），并促进了房颤的发生。机制上，microRNA-224-5p与CACNA1C结合并抑制其转录。此外，microRNA-224-5p敲入小鼠和FMKI小鼠的可诱发房颤发生率增加，同时伴有ACM中ICa电流减弱。外泌体microRNA-224-5p在从心房分离的ACF和AF患者血浆中表达增强，并与射频消融术后复发呈正相关。综上所述，ACF衍生的外泌体microRNA-224-5p通过抑制CACNA1C驱动心房电重塑，从而促进房颤的发生。

心房颤动(AF)是一种全球流行的成人心律失常疾病，其发病率、死亡率和社会医疗负担均居高不下。目前，AF的临床治疗策略主要集中于通过电复律、射频消融和/或抗心律失常药物来恢复窦性心律并长期维持窦性心律。然而，这些干预措施对AF的总体治疗效果并不令人满意，且AF的复发率较高，4周内复发率高达50%至63%。因此，阐明AF的潜在机制对于开发新的治疗干预措施至关重要。

房颤的发病机制与心房心肌细胞(ACM)和心房成纤维细胞(ACF)的分子和功能紊乱密切相关，ACM是心房微环境中的两种主要细胞类型。ACF和ACM之间通过旁分泌信号进行信号转导是最常见的通讯途径，对房颤的发生发展具有重要影响。一方面，ACM可以产生激素介质，导致增殖并进一步分泌细胞外基质(ECM)蛋白，从而刺激邻近的胶原蛋白生成ACF引发纤维化。另一方面，ACF能够通过旁分泌相互作用，在应激刺激下引发ACM的炎症、肥大或细胞死亡。然而，很少有研究阐明心房成纤维细胞与心肌细胞之间的细胞通讯在调节房颤心律失常电生理学中的作用。

外泌体是一类小型内源性细胞外囊泡（EV），内含多种生物活性物质，包括miRNA、mRNA、DNA和蛋白质等。它们由多种细胞分泌，并通过介导细胞间通讯，成为多种疾病病理生理过程的关键因素。肿瘤外泌体RNA通过与肺上皮细胞中的Toll样受体3相互作用，启动中性粒细胞募集和肺转移性微环境的形成。分泌外泌体的棕色脂肪细胞中的诱导型一氧化氮合酶可被β3肾上腺素受体的激活所抑制，从而减轻血管紧张素Ⅱ（Ang II）输注诱导的心脏肥大和纤维化。我们之前的研究也表明，附睾白色脂肪组织（eWAT）通过分泌富含miR-23a-3p的外泌体，促进Ang II治疗引起的心脏纤维化和随后的心脏功能障碍。

CF是心脏微环境中外泌体的重要来源。CFs衍生的外泌体代表了一种新的细胞串扰方式，它通过运输至局部或远处的细胞/器官来执行生物学功能。事实上，CFs衍生的外泌体已被证实可导致心脏肥大、血管生成和心肌梗死(MI)，并可作为预测疾病进展的潜在生物标志物。近期有报道称，携带外泌体的CFs (Exo-CFs)可作为旁分泌介质，通过沉默索尔宾和SH3结构域(SORBS2)以及PDZ和LIM结构域5(PDLIM5)的基因来抑制心肌细胞肥大。迄今为止，ACFs释放的外泌体中的特定成分是否以及如何在AF发病机制中发挥关键作用仍不清楚。

本研究旨在探究血管紧张素Ⅱ诱导的心房成纤维细胞外泌体是否参与房颤的发生和维持，并探讨其潜在机制。研究发现，ACFs分泌的外泌体miRNA-224-5p可直接结合编码Cav1.2蛋白的基因CACNA1C，减弱L型钙电流，从而缩短心房有效不应期（AERP），加重房颤易感性。此外，房颤患者血浆外泌体microRNA-224-5p水平上调与射频消融术后复发呈正相关。本研究揭示了ACFs分泌的外泌体诱发房性心律失常的新机制，为房颤的治疗提供了一个有希望的靶点。

图1 来自经Ang II处理的成纤维细胞的外泌体促进了 AF的发展（图源自Advanced Science）

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507627