骨髓纤维化和MDS相关贫血的发病机制和治疗

贫血是骨髓增生异常综合征（MDS）和原发性骨髓纤维化（PMF）的常见临床表现，会降低患者的生活质量和生存率，当前贫血管理的挑战在于针对骨髓纤维化（MF）和MDS相关贫血的批准药物有限。世界卫生组织（WHO）目前将女性血红蛋白（Hgb）<12.0 g/dL、男性<13.0 g/dL定义为贫血，而在MDS和PMF的风险评分系统中，Hgb<10 g/dL视为风险因素。

在MDS中，男性Hgb<9 g/dL、女性<8 g/dL或输血依赖性贫血（TDA）与生存期缩短独立相关。在PMF中，轻度贫血（Hgb≥10 g/dL但低于性别调整后的正常下限）在男性中预测生存期缩短，而严重贫血（Hgb<8 g/dL或TDA）与死亡风险增加1.5倍相关。

发病机制

髓系肿瘤中贫血的病理生理学是多方面且复杂的。影响因素包括无效红细胞生成、晚期红细胞前体的凋亡、促炎细胞因子的升高以及铁调素的增加，后者导致功能性铁缺乏和铁限制性红细胞生成。其他因素包括由于不适当的促红细胞生成素（Epo）水平或对Epo的低反应性导致的红细胞生成受损以及外周溶血。此外，在MF中，脾肿大伴脾功能亢进以及使用Janus激酶-信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）抑制剂芦可替尼和fedratinib会加重贫血。

无效红细胞生成：TGF-β家族成员在红细胞生成的晚期阶段起负向调节作用，导致晚期红细胞前体细胞凋亡增加。例如，在较低危MDS中，肾缺氧刺激Epo产生增加，驱动早期红细胞前体细胞扩增，但晚期前体细胞凋亡增加，导致无效红细胞生成。

铁限制性红细胞生成：铁稳态由肝细胞产生的铁调素（hepcidin）调节。铁调素与巨噬细胞和十二指肠肠细胞上的铁输出蛋白（ferroportin）结合，导致铁被困在网状内皮系统中，造成功能性铁缺乏。TGF-β-BMP-SMAD和JAK-STAT是调节铁调素产生的两个主要信号通路，它们受到炎症细胞因子、全身铁含量和红细胞生成的综合影响。

炎症细胞因子：MF患者中，多种炎症细胞因子水平升高，如IL-1β、IL-6、TNF-α等，这些细胞因子通过激活JAK-STAT通路增加铁调素产生，从而加剧铁限制性红细胞生成。

治疗

对于无症状的贫血患者，由于缺乏早期治疗有益的明确证据，建议采取观察性治疗。对于有症状且Hgb低于10 g/dL的贫血患者，建议采用药物治疗。传统治疗方法包括促红细胞生成素刺激剂（ESA）、danazol、糖皮质激素以及免疫调节剂，如沙利度胺和来那度胺。罗特西普和Imetelstat（端粒酶抑制剂）是近年来新批准用于较低危MDS（LR-MDS）相关贫血的治疗药物。此外，2023年，Momelotinib被批准用于骨髓纤维化（MF）患者的贫血治疗。同时，针对TGF-β-BMP-SMAD和HIF/PH通路的几种新疗法目前正在积极的临床研究中。

传统疗法：

促红细胞生成素刺激剂（ESA）：如Epoetin alpha和darbepoetin alpha，虽然未正式获批用于MDS和MF的贫血治疗，但在临床中广泛使用。研究显示，对ESA的反应率在MDS中为15%-45.9%，在MF中为23%-53%。

雄激素治疗：如danazol，用于MF贫血的管理，反应率约为30%，但常见副作用包括男性化和肝功能异常。

免疫调节剂：沙利度胺、来那度胺和泊马度胺等，其中来那度胺被FDA批准用于MDS伴del(5q)。在MF中，沙利度胺联合泼尼松的治疗方案显示出62%的贫血改善率。

新疗法：

TGF-β通路抑制剂：如罗特西普（FDA批准用于较低危MDS）、momelotinib（FDA批准用于MF）和elritercept等。这些药物通过抑制TGF-β超家族配体与受体的结合，阻断SMAD信号通路，从而改善无效红细胞生成和铁限制性红细胞生成。

HIF/PH抑制剂：如roxadustat，通过稳定HIF并刺激内源性Epo产生，间接抑制hepcidin。然而，roxadustat在一项III期临床试验中未能达到主要终点，后续开发已终止。

端粒酶抑制剂：如imetelstat，通过抑制端粒酶活性，诱导恶性造血祖细胞凋亡，改善红细胞生成。imetelstat在2024年获得FDA批准，用于对ESA难治或复发的低风险MDS患者。

联合治疗：将具有互补机制的药物联合使用，如罗特西普联合ESA、罗特西普联合来那度胺、momelotinib联合罗特西普等，正在临床试验中研究。

参考文献

Am J Hematol. 2025 Mar 8. doi: 10.1002/ajh.27659.