《中华实用儿科临床杂志 》：儿童Dent病的临床表型、基因型及预后分析

Dent病是一种罕见的X连锁隐性遗传性疾病，主要累及肾脏近端小管功能，以低分子量蛋白尿为主要临床特征，并常伴随高钙尿症、血尿、肾结石或肾钙质沉着等表现。该病可导致慢性肾功能不全甚至终末期肾病（ESRD），严重影响患者的生活质量与生存预后。目前研究发现，Dent病的主要致病基因为CLCN5和OCRL，分别对应Dent病Ⅰ型和Ⅱ型。

CLCN5基因位于Xp11.22-p11.23，编码ClC-5蛋白，这是一种氯离子通道蛋白，广泛表达于肾脏组织，尤其是在近端肾小管细胞中，参与调节低分子量蛋白的内吞重吸收过程。CLCN5突变会导致ClC-5蛋白功能异常，影响近端肾小管对蛋白质的再吸收能力，从而引起低分子量蛋白尿。此外，ClC-5在维持足细胞结构完整性方面也发挥重要作用，其功能障碍可能导致肾小球病变，如局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）。

OCRL基因则位于Xq25，编码磷脂酰肌醇4,5-二磷酸5-磷酸酶，通过调控磷脂代谢影响细胞膜转运和信号传导。OCRL基因突变不仅会导致Dent病Ⅱ型，还可能引发Lowe综合征，后者除了肾脏受累外，还伴有先天性白内障、神经系统发育异常等全身性表现。研究表明，OCRL的不同突变类型（如外显子截断的位置）决定了疾病表型的严重程度，例如发生在第8外显子之前的截断突变更倾向于表现为Dent病Ⅱ型，而第8外显子之后的突变则可能导致Lowe综合征。

Dent病的临床表现多样，常见的有：1. 低分子量蛋白尿：几乎所有患儿均可出现，表现为尿α1微球蛋白、β2微球蛋白升高，且高于正常上限5倍以上。2. 高钙尿症：多数患者存在尿钙/肌酐比值升高或24小时尿钙排泄增加。3. 肾结石/肾钙质沉着：约半数患者合并此类病变，易导致肾功能损伤。4. 血尿、慢性肾功能不全：部分患者可进展至肾衰竭。5. 肾外表现：如佝偻病样骨骼改变、电解质紊乱（低钾、低磷、低钠）、生长迟缓等。

疾病的诊断标准包括：1.低分子量蛋白尿；2.高钙尿症；3.肾结石、肾钙质沉着、血尿、低磷血症或慢性肾功能不全；3.CLCN5或OCRL基因突变；4.X连锁隐性遗传家族史。确诊需结合基因检测结果，若符合上述三项临床指标并有明确基因突变即可确诊。

目前尚无针对Dent病的根本性治疗方法，治疗主要集中在缓解症状、延缓肾功能恶化。常用治疗策略包括：1. ACEI类药物：通过降低肾小球内压，减少蛋白尿，保护肾功能。尽管其对Dent病的蛋白尿改善效果存在争议，但在部分病例中观察到24小时尿蛋白显著下降。2. 利尿剂（如氢氯噻嗪）：有助于降低尿钙排泄，减少肾结石形成风险。3. 纠正电解质紊乱：使用氯化钾、门冬氨酸钾镁、磷酸盐等补充缺失的电解质。4. 激素与免疫抑制剂：对于合并FSGS伴新月体形成的患者，可能需要激素或环孢素治疗。5. 生长激素：用于改善因慢性肾病导致的身材矮小。

尽管上述治疗手段可在一定程度上缓解症状，但无法阻止肾功能的进行性恶化。因此，早期诊断和干预尤为重要。

Dent病的预后差异较大，部分患者终身保持稳定状态，而另一些患者可能在儿童期或成年后进展至CKD 3期甚至ESRD。研究显示，CLCN5基因突变中的截断型突变更容易导致肾功能快速恶化，尤其是那些导致残余ClC-5活性显著降低的错义突变。OCRL基因突变虽多表现为较轻的表型，但仍可能在特定情况下导致严重的肾损害。

随着基因检测技术的发展，越来越多的Dent病致病突变被发现，为疾病的早期诊断提供了有力支持。然而，仍存在以下问题亟待解决：

1. 基因型与表型的关系：不同突变类型与临床表现之间的关系尚未完全明确，特别是OCRL突变如何影响全身多个系统。

2. 新型治疗策略：探索靶向修复基因缺陷或增强残余蛋白功能的疗法是未来的重点方向，如基因编辑技术、mRNA疗法等。

3. 长期随访研究：需要建立多中心、大样本的长期随访数据库，进一步明确疾病的自然病程、影响预后的因素及最佳干预时机。

综上所述，Dent病作为一种罕见的遗传性肾小管疾病，具有复杂的临床表型和遗传异质性。临床医生应提高对该病的认识，加强多学科协作，推动精准诊疗的发展，以实现早期诊断、个体化治疗和改善患者预后的目标。

参考文献：

杨婧怡，刘小荣. 儿童Dent病的临床表型、基因型及预后分析. 中华实用儿科临床杂志，2025，40(04):262-267.