一文盘点那些药源性肌张力障碍（DID）

论坛导读：药物引起的运动障碍影响了很大比例的个体，在临床实践中它们通常被忽视和诊断不足。许多共病可以影响这些人，使诊断更加困难。包括遗传、环境因素和衰老在内的几个变量可能在这些疾病的病理生理学中起作用。《精神障碍诊断和统计手册》( DSM)和《疾病和相关健康问题国际统计分类》( ICD)是对药物性运动障碍进行分类时最常用的分类系统。

肌张力障碍（dystonia）以不自主的持续性或间歇性肌肉收缩、导致异常的（经常是重复性的）运动和/或体态为特征，是仅次于特发性震颤和帕金森病的第三常见的运动障碍。局灶性肌张力障碍是临床最常见的肌张力障碍类型，可累及颈部、眼部（如动眼危象）、喉部、口部/下颌、四肢等。大部分类型的肌张力障碍在女性中更常见。肌张力障碍的病因包括遗传性、特发性和获得性（如感染性、免疫性和药源性）。

药物诱发的运动障碍(Drug-induced movement disorders，DIMDs)与多巴胺受体阻滞剂的使用有关，包括抗精神病药物。最常见的形式是药物诱发的帕金森综合征(drug-induced parkinsonism，DIP)、肌张力障碍(drug-induced dystonia,DID)、静坐不能和迟发性运动障碍(TD)。药源性肌张力障碍是由某些药物(主要是抗精神病药)引发的锥体外系副作用。它表现为急性不自主肌肉收缩，引起扭曲、重复运动或异常姿势。典型的来自上运动神经元损伤的锥体束征以阳性病理反射、肌张力增加和腱反射亢进为特征。

急性肌张力障碍可在开始抗精神病药物治疗或增加剂量调整后数小时内发生。肌张力障碍的危险因素包括胃肠外给药、高剂量的高效FGAs、年轻、男性或最近使用可卡因。肌张力障碍表现为激动肌和拮抗肌的收缩，导致异常姿势、疼痛和痉挛感。这些收缩经常发生在头部、颈部、面部和背部，尽管躯干和四肢也会受到影响。特征性症状包括斜颈、后颈、牙关紧闭、做鬼脸、眼球震颤危象、眼睑痉挛和角弓反张。在极少数情况下，喉部肌张力障碍会影响呼吸和吞咽，需要紧急治疗。

多巴胺(DA)从黑质释放到纹状体。在纹状体内，抗精神病药物阻止多巴胺与间接中棘神经元(MSN)和胆碱能中间神经元(CIN)上的D2受体结合。抗胆碱能药物阻止乙酰胆碱(ACh)与直接MSN上的毒蕈碱M1和M4受体以及间接MSN上的M1受体结合。

止吐药和消化道药物

甲氧氯普胺（胃复安）可诱发肌张力障碍，单次低剂量使用即可发生，高剂量、长时间使用风险更高；成人发生率为0.2%-8.3%，儿童及老年人风险更高。甲氧氯普胺诱发的肌张力障碍起病通常较急，发生于开始服药后24-48小时。考虑到上述风险，EMA和FDA要求甲氧氯普胺仅可短期使用（最多5天）。

甲氧氯普胺主要通过CYP2D6代谢，CYP2D6慢代谢者应减量使用。甲氧氯普胺不应与CYP2D6强抑制剂联用。

其他可能诱发肌张力障碍的止吐药和消化道药物包括丙氯拉嗪（早年作为抗精神病药使用，发生率4%）、异丙嗪（过量时诱发的肌张力障碍可能很重，如角弓反张）、多潘立酮（风险低，因其难以通过血脑屏障）、左旋舒必利（发生率低于1%，老年人相对常见）、昂丹司琼（可导致各种表现的肌张力障碍）、氯波必利、氟哌利多、西咪替丁、雷尼替丁、赛克力嗪、西沙必利等。

抗癫痫药

抗癫痫药与肌张力障碍的关系较复杂：此类药物既可治疗多动性疾病，也可能诱发或加重运动障碍。例如，丙戊酸盐不仅可以导致震颤和帕金森症状，同时也有导致亚急性（用药＞3周后）肌张力障碍的报道，表现为轴向及颈部的肌张力障碍。丙戊酸盐与其他药物的相互作用可能在其中推波助澜。

卡马西平可导致肌张力障碍，儿童和青少年似乎尤其敏感，大部分个案为亚急性（用药＞3周后）起病。有报道称，卡马西平与异烟肼或锂盐联用时诱发了动眼危象和严重肌张力障碍，包括角弓反张。

拉莫三嗪可导致肌张力障碍，大部分为亚急性（用药＞3周后）起病，主要表现为眼睑痉挛、动眼危象和口颌肌张力障碍。

苯妥英在治疗剂量下和过量时均可导致肌张力障碍，大部分为亚急性（用药＞3周后）起病，最常见的表现似乎是上肢肌张力障碍。其他抗癫痫药也有导致肌张力障碍的报告，但很罕见。

抗抑郁药

SSRIs较SNRIs、TCAs、MAOIs及其他抗抑郁药更容易导致肌张力障碍，尤其是西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林。根据一项综述SSRIs诱发的肌张力障碍中，有63%发生在开始用药或加量后的7天内，也有起病更急的个案。但必须指出的是，大部分案例发生在患者使用正常剂量SSRIs、在此基础上新联用多巴胺受体拮抗剂时，故两类药物的影响难以厘清。

一项针对FDA不良事件报告系统（FAERS）数据的分析及另一项大规模流行病学研究均显示，度洛西汀与锥体外系反应（EPS，未区分具体类型）的相关性是所有抗抑郁药中最强的。然而，一项更新的分析显示，度洛西汀与肌张力障碍没有显著相关性。

曲唑酮诱发肌张力障碍的报道不多，但临床仍应警惕长期使用曲唑酮改善睡眠时的肌张力障碍风险。米氮平情况类似，目前有5例诱发肌张力障碍的报道，主要发生于老年人。

TCAs诱发肌张力障碍的报道较SSRIs少，但阿米替林、阿莫沙平、多塞平、丙米嗪、氯米帕明均有相关个案。阿莫沙平可能是诱发肌张力障碍风险最高的TCAs，可导致多种类型的亚急性或迟发性肌张力障碍，包括颈部肌张力障碍和动眼危象。

MAOIs诱发肌张力障碍的报道很少，但反苯环丙胺和苯乙肼分别有诱发急性肌张力障碍（躯干肌张力障碍）和亚急性肌张力障碍（动眼危象和颈部肌张力障碍）的报道。

复方制剂

氟哌噻吨-美利曲辛合剂，其中氟哌噻吨属于第一代抗精神病药，美利曲辛属于三环类抗抑郁药。很多全科医生和神经科医生使用该药治疗抑郁、焦虑和神经症（如肠易激综合征）。基于本文作者个人交流得到的信息，长期每天使用该药有诱发肌张力障碍的迹象。该复方制剂在包括美国和英国在内的很多发达国家未获批上市，在印度甚至被禁用。在本文作者所在的比利时，该药尽管仍被注册，但比利时药物治疗信息中心强烈反对使用该复方制剂治疗抑郁。

锂盐

基于2022年发表的一项综述，肌张力障碍是锂盐导致的第四常见的运动障碍，仅次于帕金森症状、运动障碍和肌阵挛，且患者可以表现为任何形式的肌张力障碍。值得注意的是，每两名锂盐所致肌张力障碍中，就有一人来自亚洲。相比于出现其他运动障碍的患者，出现肌张力障碍的患者显著更年轻。锂盐诱发的肌张力障碍可发生在用药后1天至25年后。确诊病例中，约四分之一同时在使用抗精神病药，临床应警惕锂盐在未联用抗精神病药时单独诱发肌张力障碍的风险。

其他药物

兴奋剂（如，哌甲酯）、抗组胺药（如，西替利嗪、苯海拉明、氯哌斯汀、羟嗪）、钙通道阻滞剂（尤其是氟桂利嗪和桂利嗪）、抗疟药（如，氯喹、青蒿琥酯-阿莫地喹）、抗生素、抗病毒药等也有诱发肌张力障碍的报道，但总体上较罕见，风险无法精确估算。

药物引起的运动障碍影响了很大比例的个体，在临床实践中它们通常被忽视和诊断不足。许多共病可以影响这些人，使诊断更加困难。包括遗传、环境因素和衰老在内的几个变量可能在这些疾病的病理生理学中起作用。抗精神病抑制药引起的肌张力障碍是临床实践中非常关注的问题，因为它的医源性性质可能潜在地导致威胁生命的状况。由于所有神经安定药(抗精神病药)都具有阻断纹状体中高度富集的多巴胺D2型受体(D2Rs)的能力，这种药物诱导的肌张力障碍被认为是由纹状体D2R活性降低引起的。

药源性肌张力障碍的治疗原则主要包括停用相关药物，因为如果继续使用，肌张力障碍有可能再次出现。使用能阻断乙酰胆碱受体的药物，如抗胆碱药、苯二氮䓬类药物、某些抗组胺药等。如果症状在首次使用拮抗药数小时后再次出现，则应再次给予拮抗药或连续使用数天。

根据APA的建议，肌肉注射苯海拉明或苯扎托品(两者都具有抗胆碱能特性)可以迅速缓解急性张力障碍症状。在需要注射抗精神病药物的紧急情况下(例如，对于高度激动的患者)，通常将抗胆碱能药物与抗精神病药物和苯二氮卓类药物联合给药，以实现快速控制。用于紧急治疗激越的替代方法包括降低肌张力障碍风险的注射用SGA(如奥氮平、齐拉西酮)或舌下右美托咪定。

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