Adv Sci：浙江大学李恭会等研究发现piR-RCC通过促进YBX-1细胞质定位抑制肾细胞癌进展

PIWI相互作用RNA（piRNA）是一类新型的小分子非编码RNA，广泛表达于真核生物，并在包括癌症在内的多种病理学中失调。其在肾细胞癌（RCC）进展中的功能和机制尚不清楚。

2025 年 5 月 24 日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院李恭会、Ding Lifeng和王明超共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“piR-RCC Suppresses Renal Cell Carcinoma Progression by Facilitating YBX-1 Cytoplasm Localization”的研究论文。该研究鉴定了一个在RCC中下调的piRNA，即piR-hsa-28489（命名为piR-RCC），被发现可在体内和体外抑制RCC进展。

从机制上讲，piR-RCC直接与Y盒结合蛋白1（YBX-1）相互作用，从而抑制p-AKT介导的YBX-1磷酸化及其随后的核转位。此外，YBX-1作为阻遏因子调控ETS同源因子（EHF）的转录。因此，piR-RCC增强EHF的表达，从而抑制RCC的增殖和转移。在此基础上，构建了一个仿生纳米粒子平台，以实现肾细胞癌（RCC）特异性靶向递送piR-RCC。该纳米粒子采用源自癌细胞的细胞膜涂层制成，用于包裹并递送piR-RCC质粒至小鼠肾脏原位植入，从而抑制RCC进展。本研究阐明了RCC中的piR-RCC/YBX-1/EHF信号通路，为RCC的治疗提供了一种有前景的途径。

肾细胞癌 (RCC) 是肾实质最常见的恶性肿瘤，约占肾脏恶性肿瘤的 90%，占所有恶性肿瘤的 3-5%。RCC 通常表现为逐渐进展，约 30% 的局限性病变患者最终会发展为转移性病变。RCC 的发病率在全球范围内呈上升趋势，在男性恶性肿瘤中位居第六位，在女性恶性肿瘤中位居第九位。然而，RCC 的发病机制极其复杂，持续给该疾病的治疗带来挑战。

Piwi 相互作用 RNA (piRNA) 是一类新型的小分子非编码 RNA 分子，长度约为 24-31 个核苷酸。piRNA 最初普遍存在于生殖细胞中，它们在转录和转录后水平诱导动物生殖细胞中转座因子的沉默，以维持基因组完整性，并调控生殖细胞中的蛋白质编码基因。最近的观察已将piRNA的功能范围扩展到哺乳动物生殖细胞之外，大量研究阐明了它们在不同肿瘤类型中的调控作用。然而，尽管取得了这些进展，关于piRNA在肿瘤发生发展中的研究仍然有限，其在肿瘤中的生物学功能和机制对我们来说仍然是个谜。

Y盒结合蛋白1 (YBX-1)是一种多功能蛋白，参与多种生物学功能，其功能多样性源于其与多种DNA和RNA分子的相互作用。此外，其功能也与其亚细胞定位密切相关。YBX-1主要定位于细胞质中，在那里与mRNA结合，调节稳定性、翻译和其他过程。位于细胞核的YBX-1作为转录因子或RNA剪接因子参与基因调控。许多研究已证实YBX-1参与各种肿瘤发生事件，包括肿瘤发生、增殖、转移和耐药性。然而，YBX-1核定位在RCC进展中的作用机制仍有待进一步阐明，因此本研究也重点探讨piR-RCC对YBX-1核定位的调控及其对下游基因转录的影响。

图1（图源自Advanced Science ）

近年来，基于细胞膜包覆技术的仿生纳米药物在生物医学应用领域，尤其是在靶向药物递送方面展现出巨大的潜力。细胞膜包覆技术是一种自上而下的仿生方法，利用天然细胞膜作为纳米载体，促进核心物质的递送。这些包覆的纳米粒子被赋予了母细胞的固有功能。癌细胞膜可以表达“自我标记”和“自我识别分子”，包裹在纳米粒子表面，使其具有靶向同型肿瘤细胞的天然能力。与未包覆的纳米粒子相比，癌细胞膜包覆的纳米粒子可以显著增强纳米粒子在生理条件下的稳定性，并通过归巢效应增加其在肿瘤中的蓄积。

在本研究中，我们证实了 piR-hsa-28489（我们将其更名为 piR-RCC）在 RCC 样本中表达下调。 piR-RCC 表达降低与肾细胞癌患者预后不良相关。此外，piR-RCC 表达下调在体内外均可促进癌细胞增殖和转移。机制上，piR-RCC 直接与 YBX-1 结合，从而干扰 YBX-1 与 p-AKT 的相互作用，进而影响 YBX-1 的磷酸化水平，抑制 YBX-1 的核转位。核定位的 YBX-1 作为 ETS 同源因子 (EHF) 的转录抑制因子，最终促进由 YBX-1 调控的 EHF 转录，影响其下游通路，介导对肾细胞癌进展的抑制。基于此，我们构建了一种细胞膜伪装的纳米粒子系统，将 piR-RCC 质粒包裹并递送至小鼠肾脏原位植入，从而抑制肾细胞癌进展。总的来说，我们的研究为 RCC 提供了一种新颖且有前景的治疗选择。

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202414398