肿瘤对话：周承志教授：疗效与安全性双优！诱导化疗后化疗联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼一线治疗广泛期小细胞肺癌结果闪耀ASCO！

周承志教授：这是一项极具特色的原创性研究。尽管是一项小样本研究，但入选了美国临床肿瘤学会(ASCO)的壁报展示，充分展现了其临床与学术价值。关于这项研究设计的初衷，我们知道，当前小细胞肺癌治疗手段疗效有限，但病情进展迅速，预后并不理想。

罗氏、AZ及恒瑞的PD-L1单抗，复宏汉霖的PD-1单抗的免疫联合化疗研究均证实可以在一定程度上可改善广泛期小细胞肺癌预后，将中位生存期提高到1年以上，但疗效还未达到我们的期望，长期获益的患者人群较少。那么，如何改变免疫治疗在小细胞肺癌中的命运呢？这也是我们探索的方向。

小细胞肺癌是一种比较典型的“冷肿瘤”，属于免疫荒漠型，如何调节其微环境是主要探索方向。许多研究已经表明，在非小细胞肺癌治疗中通过联合抗血管生成靶向药物可以改变肿瘤微环境，达到非常理想的疗效。然而，我们从过去几项大型药企的临床研究中发现，这种治疗模式存在致命缺陷，即初期就在小细胞肺癌人群加入抗血管生成靶向药物，会引起极大地出血风险。而且，非小细胞肺癌中腺癌居多，且往往是外周型，出血风险很小，但小细胞肺癌约80%为中央型，靠近肺门和大血管，出血风险相对更高。

我们可以看到在既往涉及VEGF单靶点单抗如贝伐珠单抗以及国内多靶点抗血管生成TKI药物的研究中，其纳入标准非常清晰，均排除存在肿瘤侵犯大血管和出血风险的患者，研究至今还没有公布结果。正是由于这种排除标准，导致绝大部分小细胞肺癌患者无法纳入研究，因此即使研究结果公布，能够改善的临床患者人群也非常有限，仅约20-30%的患者可在初期可以应用抗血管生成靶向药物联合免疫治疗。

基于此，我们开始尝试新的方法，以确保既发挥联合治疗效果，同时也不会出现不良反应高风险。我们提出了一个非常具有创新性的方案，称为“诱导化疗后的再联合方案”。一般，小细胞肺癌在2个周期诱导化疗后的客观缓解率(ORR)接近80%，也就是说约80%的患者肿瘤会消减，与血管分离，后续出血风险会明显降低。此时再联合抗血管生成靶向药物和免疫治疗，既可以起到增效作用，同时也能明显降低出血风险。我们的研究结果也显示，在这项研究纳入的40例患者中，没有出现任何3级及以上的大出血，在增强小细胞肺癌治疗疗效的同时又降低其毒性，在两者之间达到一种平衡，这种创新性方案由此诞生。即使样本量有限，但也证实了方案的可行性，未来非常值得我们进一步开展III期临床研究，真正将这些药物应用于这种“小而恶”的肿瘤，让更多小细胞肺癌患者从免疫治疗中获益。

周承志教授：事实上这个问题在前面也已经涉及到了。我们希望进一步扩大免疫治疗在现有非常有限人群中的疗效，让更多广泛期小细胞肺癌患者从中获益。因此尝试在卡瑞利珠单抗的基础上加入阿帕替尼，以调节小细胞肺癌的肿瘤微环境，使免疫治疗发挥更好的疗效，同时避免可能出现的出血风险。我们确实观察到，采用这种在两程诱导化疗后再加上阿帕替尼和卡瑞利珠单抗的设计方案，达到了疗效与安全性双优的结果。疗效结果显示确认的ORR为77.8%（28/36），中位PFS达到7.4个月，中位缓解持续时间（DoR）为5.2个月，1年OS率为63.4%，抗血管药物治疗没有增加患者咯血的风险。

近几年抗肿瘤新药进展不断，后续还有出现更多抗血管生成靶向药物及PD-1/PD-L1抑制剂。我们目前选择的是恒瑞自主研发PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，通过两种药物的合理匹配和组合达到了非常理想的效果。我认为，未来还需进一步扩大范围，探索更优良更适合小细胞肺癌的理想药物组合，我相信会有更好的研究结果。

周承志教授：我们知道，在小细胞肺癌领域，PD-L1抑制剂的研究结果往往更容易获得阳性结果，而PD-1抑制剂往往是阴性的，其中除了疗效的原因，更多可能是不良反应发生率的差异。过去的很多研究中已经证实，PD-L1抑制剂的肺部毒性要明显低于PD-1抑制剂，而小细胞肺癌患者群体中绝大部分(约90%)都是重度烟民，往往伴有慢性阻塞性肺疾病等基础肺部病变。

实际上，PD-1抑制剂可能会因为不良反应在一定程度上抵消部分疗效，因此既要发挥抗肿瘤疗效，又不能出现严重的肺毒性，像恒瑞的PD-L1抑制剂如阿得贝利单抗符合这一点。2023年2月获得NMPA批准用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。2023年4月纳入CSCO指南I级优选推荐（1A类证据）。

因此，未来我们可以尝试采用改良的治疗模式，如加入毒性更小的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合更佳的抗血管生成靶向药物，我相信会获得比我们现有的卡瑞利珠单抗和阿帕替尼更好的结果，进一步扩大小细胞肺癌患者获益人群。

周承志教授：对于肺癌的综合治疗，癌肺同治的理念早在2012年已经提出，即重视肺癌治疗同时关注全身、特别是肺部并发症的管理，通过对肿瘤本身和全身状况的综合考量和管理，减少治疗相关性不良事件和并发症，以提高生存质量和改善预后。

我们知道，随着抗肿瘤治疗手段改进，患者生存期延长，肿瘤自身的致命风险降低，但肺癌患者非常容易出现以肺部疾病为基础的全身并发症，尤其是小细胞肺癌，这也是为什么小细胞肺癌后线治疗方案较少，患者获益较小的原因之一。癌肺同治的理念为我们提供了新的思路，提示我们进一步探索不同治疗手段的最佳匹配和组合，找到最适合小细胞肺癌的治疗策略。

恒瑞等企业在肿瘤药物研发方面拥有丰富经验和资源优势，其推出的卡瑞利珠单抗、阿得贝利单抗等药物已经显示出在小细胞肺癌中的潜力，后续需要开展更大规模的临床研究，相信通过严谨的研究设计和癌肺同治理念的实践，必将会给小细胞肺癌的治疗带来更多活力。

编辑 | Joy

排版 | 梅梅