慢性炎症性疾病和癌症中的训练免疫

1、前言

在免疫学领域，“训练免疫”（Trained Immunity, TRIM）的发现颠覆了传统免疫记忆仅属于适应性免疫的认知。过去十年间，研究逐渐揭示：先天免疫系统也能通过表观遗传和代谢重编程形成“记忆”，从而对后续刺激产生增强或抑制的长期反应。这一机制不仅在感染防御中发挥关键作用，更与慢性炎症性疾病（如动脉粥样硬化、类风湿性关节炎）和癌症的发生、发展密切相关。 

慢性炎症是癌症、心血管疾病等重大疾病的共同病理基础，而训练免疫的“双刃剑”特性使其成为调控疾病进程的关键靶点。例如，训练免疫既能通过增强抗肿瘤反应抑制癌症，也可能因过度激活炎症通路加剧组织损伤。本文将从机制到应用，系统解析训练免疫在健康与疾病中的复杂角色，并探讨其临床转化潜力。

2、什么是训练免疫

训练免疫是先天免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞）在短暂接触病原体或内源性刺激后，通过表观遗传和代谢重编程形成的长期功能增强状态。这种“记忆”不依赖基因突变，而是通过染色质修饰（如组蛋白甲基化）和代谢通路（如糖酵解、谷氨酰胺代谢）的调控实现。 

其作用机制包括以下三个方面：    

 表观遗传重编程   

刺激物（如β-葡聚糖、卡介苗）激活模式识别受体（PRR），触发组蛋白修饰（如H3K4me3），开放促炎基因（如TNF-α、IL-6）的启动子区域，使其在二次刺激时快速响应。 

  代谢重塑  

诱导糖酵解和胆固醇合成增强，提供能量和代谢中间体，维持细胞的“促炎表型”。 

  细胞类型扩展  

不仅限于免疫细胞，造血干细胞、间充质干细胞甚至上皮细胞也能通过训练免疫传递记忆。 

例如，β-葡聚糖预处理可诱导中性粒细胞表观遗传重编程，使其在肿瘤微环境中释放活性氧（ROS），抑制肿瘤生长。这种非特异性免疫增强为抗感染和抗肿瘤提供了新思路，但也可能因持续炎症导致病理损伤。 

训练免疫在感染中的作用

训练免疫最初被发现于对抗病原体再感染的过程中。例如卡介苗，接种后不仅预防结核病，还能通过重编程造血干细胞，增强对呼吸道病毒（如流感病毒、新冠病毒）的广谱保护。另一个例子是β-葡聚糖，真菌细胞壁成分可训练单核细胞，使其二次接触病原体时大量分泌TNF-α和IL-6，加速病原清除。 

这种机制有其特定的优势，第一能够快速响应，与适应性免疫需数周形成记忆不同，训练免疫在数天内即可激活。其次可以提供广谱保护，针对不同病原体（如细菌、病毒、真菌）形成非特异性防御。 

然而，过度训练可能导致免疫耐受或炎症风暴。例如，长期暴露于脂多糖（LPS）会诱导巨噬细胞“耐受”，抑制后续免疫反应，增加败血症风险。

训练免疫在慢性炎症性疾病中的作用

慢性炎症性疾病中，训练免疫常表现为促炎表型的持续激活，引起代谢失衡和表观遗传锁定。例如，胰岛素抵抗通过mTOR通路增强巨噬细胞糖酵解，促使其在脂肪组织中释放IL-6，加剧代谢性炎症；组蛋白修饰使促炎基因长期开放，即使初始刺激消失，炎症仍持续。 

这些改变会驱动病理进程：包括动脉粥样硬化，高胆固醇血症训练单核细胞，使其在血管壁中分泌更多IL-1β和TNF-α，促进斑块形成；类风湿性关节炎，自身抗原（如瓜氨酸化蛋白）诱导巨噬细胞表观遗传重编程，持续释放促炎因子，加剧关节破坏；以及神经退行性疾病，小胶质细胞的训练免疫导致β-淀粉样蛋白清除能力下降，同时释放过量炎症介质，加速神经损伤。 

训练免疫在癌症中的作用

训练免疫在癌症中呈现“矛盾角色”：一方面产生抗肿瘤效应，例如β-葡聚糖能够训练中性粒细胞产生ROS，直接杀伤肿瘤细胞；此外，卡介苗通过激活巨噬细胞的M1表型，增强肿瘤免疫监视，已用于膀胱癌治疗。 

而另一方面，训练免疫也有促肿瘤作用：慢性炎症训练巨噬细胞向M2表型极化，分泌IL-10和VEGF，促进血管生成和免疫抑制；此外，肿瘤微环境中的乳酸和缺氧诱导巨噬细胞糖酵解，促使其分泌IL-1β，加速肿瘤转移。例如，肝癌患者中，HBV感染诱导的免疫耐受状态可能通过训练免疫促进肿瘤免疫逃逸。 

靶向训练免疫的治疗策略

针对训练免疫的“双刃剑”特性，治疗需精准调控： 

一方面需要抑制病理性训练免疫：通过表观遗传抑制剂，如组蛋白甲基转移酶抑制剂，可阻断促炎基因的持续激活，用于类风湿性关节炎治疗。或者通过代谢干预，抑制糖酵解（如2-DG）或甲羟戊酸途径，逆转巨噬细胞的促炎表型。另一方面需要增强保护性训练免疫，如疫苗佐剂：β-葡聚糖与肿瘤疫苗联用，增强抗肿瘤T细胞应答。此外，通过个性化治疗，根据患者炎症状态调整干预策略。 

小结

训练免疫重新定义了先天免疫的“记忆”能力，其在慢性炎症和癌症中的双重角色为疾病治疗提供了新范式。“训练免疫既是疾病的推手，也是治疗的钥匙” ，唯有平衡其促炎与保护效应，方能解锁人类对抗慢性疾病的新纪元。 

参考文献：

Trained immunity in chronic inflammatory diseases and cancer. Nat Rev Immunol.2025 Jan 31