Alzheimer’s & Dementia：唐氏综合征患者阿尔茨海默病早期诊断新希望

唐氏综合征（DS）是一种由21号染色体三体引起的遗传性疾病，患者因淀粉样前体蛋白（APP）基因的过度表达而普遍在成年早期出现阿尔茨海默病（AD）的病理特征。神经生长因子前体蛋白（proNGF）在AD和DS患者脑组织中积累，但其在血浆神经元来源的外泌体（NDEVs）中的变化及其与AD病理的关系尚未明确。本研究通过横断面设计，纳入139名DS成人（45名无症状[aDS]、94名有AD症状[sDS]）和37名健康对照（HCs），旨在探索proNGF在NDEVs中的表达模式及其与AD生物标志物、认知功能和基底前脑体积的关联。

研究采用多步骤方法分离和验证NDEVs。首先通过ExoQuick聚合物沉淀法从血浆中提取外泌体，再使用L1CAM抗体进行免疫富集以获得神经元特异性外泌体。通过纳米颗粒追踪分析（NTA）和冷冻电镜（Cryo-EM）确认外泌体的粒径（平均105 nm）和形态，并通过Western blot检测外泌体标志物（Alix、CD9、CD63）及排除污染物（如ApoB）。proNGF和四跨膜蛋白CD81的水平通过ELISA定量，并以proNGF/CD81比值标准化，以消除外泌体分泌量的个体差异。此外，研究还分析了脑脊液（CSF）和血浆中的AD核心生物标志物（如Aβ42/Aβ40、p-tau181、NfL），并通过磁共振成像评估基底前脑体积。

图1：NDEVs富集流程示意图

结果显示，DS患者的NDEVs中proNGF/CD81比值随年龄增长而升高，且在第三十年（即AD症状出现前20年）已开始上升。与HC组相比，aDS和sDS组的proNGF水平显著更高（p<0.001），其中sDS组的升高尤为明显（p=0.01）。proNGF水平与CSF p-tau181（r=0.351）、血浆p-tau217（r=0.321）和NfL（r=0.265）呈正相关，但与Aβ42/Aβ40比值无显著关联。在认知功能方面，proNGF与中度智力障碍DS患者的即刻自由回忆测试（mCRT）得分负相关（r=-0.394，p<0.001），提示其可能参与早期记忆衰退。然而，proNGF与基底前脑体积的关联未达统计学意义。

图2：神经元外泌体富集方案的验证

这些发现表明，NDEVs中的proNGF可作为DS患者AD病理进展的非侵入性生物标志物，其早期升高与tau病理和神经退行性变密切相关。尽管研究存在横断面设计的局限性，且未评估其他外泌体标志物（如CD63）的潜在影响，但结果支持proNGF在AD早期监测中的价值。未来需通过纵向研究验证其预测能力，并探索proNGF与其他病理机制（如氧化应激）的相互作用，以进一步明确其在AD治疗靶点开发中的应用潜力。

原始出处：

 Valle-Tamayo N, Aranha MR, Pérez-González R, et al. Nerve growth factor precursor alterations in neuron-derived extracellular vesicles from individuals with Down syndrome along the Alzheimer’s disease continuum. Alzheimer’s Dement. 2025;21:e70137. https://doi.org/10.1002/alz.70137