Nat Cancer | 肿瘤细胞上的 PILRα 与 T 细胞表面蛋白 CD99 相互作用以抑制抗肿瘤免疫

肿瘤免疫治疗近年来取得了显著进展，尤其是以程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）为靶点的免疫检查点抑制剂，已在多种癌症治疗中展现出良好的临床效果。然而，PD-1/PD-L1抑制剂的总体响应率仍低于30%，这表明需要进一步探索新的免疫检查点分子，以增强T细胞的功能并提高免疫治疗的疗效。T细胞在肿瘤免疫治疗中扮演着核心角色，其激活、增殖和效应功能对于抗肿瘤免疫反应至关重要。因此，识别和靶向新的免疫检查点分子，尤其是那些能够调节T细胞活性的分子，是当前癌症免疫治疗研究的前沿方向。

近日，国际权威期刊Nature Cancer上在线发表了题为“PILRα on tumor cells interacts with the T cell surface protein CD99 to suppress antitumor immunity”的最新研究成果，该研究通过高通量筛选技术，鉴定出肿瘤细胞表面的配对免疫球蛋白样受体α（PILRα）作为一种新的免疫抑制分子，能够靶向T细胞并抑制其功能。研究发现，PILRα通过与T细胞表面的CD99蛋白相互作用，抑制T细胞的激活、增殖和效应功能，进而抑制ZAP70/NFAT/IL-2/JAK/STAT信号通路。PILRα的胞外结构域中，富含O-糖基化的黏蛋白样茎区对于其与CD99的相互作用至关重要。通过使用针对PILRα茎区的单克隆抗体C21阻断这种相互作用，可以显著增强T细胞的抗肿瘤免疫反应，并抑制肿瘤生长。此外，当与PD-1抗体联合使用时，抗PILRα抗体展现出协同抑制肿瘤的效果。值得注意的是，PILRα在多种人类癌症中高表达，并与不良预后相关。这些发现揭示了PILRα作为一种免疫检查点分子的治疗潜力，为临床癌症免疫治疗提供了新的方向。

研究人员利用高通量筛选系统，从经过CAR-T细胞治疗的胶质母细胞瘤（GBM）细胞中鉴定出PILRα。通过转录组分析和T细胞活性筛选，发现PILRα能够显著抑制T细胞的激活和增殖。进一步的实验表明，PILRα通过靶向T细胞表面的CD99蛋白，抑制ZAP70/NFAT/IL-2/JAK/STAT信号通路，从而抑制T细胞的功能。这一发现为PILRα作为免疫检查点分子的潜在作用机制提供了重要线索。

研究团队通过一系列实验验证了PILRα与CD99之间的直接相互作用。利用表面等离子共振（SPR）和酶联免疫吸附试验（ELISA）技术，研究人员测定了PILRα与CD99之间的结合亲和力，并发现这种相互作用依赖于PILRα的黏蛋白样茎区，特别是其中的O-糖基化位点。通过对PILRα茎区进行突变分析，研究人员发现，将所有O-糖基化位点突变为丙氨酸后，PILRα的抑制功能丧失，这进一步证实了茎区在PILRα功能中的关键作用。

为了阻断PILRα与CD99的相互作用，研究人员开发了一种针对PILRα茎区的单克隆抗体C21。实验结果显示，C21能够特异性地结合PILRα，并有效地阻断PILRα与CD99的相互作用。在体外实验中，C21显著增强了T细胞的激活和增殖能力，并促进了细胞因子（如IFNγ、IL-2和颗粒酶B）的分泌。这些结果表明，C21能够恢复T细胞的功能，并可能作为一种潜在的免疫治疗手段。

研究人员进一步探讨了PILRα在肿瘤发生和发展中的作用。通过分析多种人类癌症样本，发现PILRα在多种癌症类型中高表达，并与不良预后相关。此外，PILRα的表达水平与肿瘤微环境中的免疫细胞浸润水平呈负相关，这表明PILRα可能通过抑制T细胞的浸润和功能，促进肿瘤的免疫逃逸。这些发现为PILRα作为癌症治疗靶点提供了有力的临床依据。

为了评估抗PILRα抗体的体内疗效，研究人员在多种人源化小鼠模型中进行了实验。结果显示，C21单药治疗能够显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期，并增加肿瘤组织中CD8+ T细胞的浸润和细胞因子的表达。此外，C21与PD-1抗体联合使用时，展现出更强的抗肿瘤效果，这表明PILRα可能与PD-1/PD-L1通路存在协同作用，联合治疗可能成为一种新的免疫治疗策略。

综上所述，本研究揭示了PILRα作为一种新的免疫检查点分子在肿瘤免疫治疗中的潜在应用价值。PILRα通过与T细胞表面的CD99相互作用，抑制T细胞的激活和功能，进而促进肿瘤的免疫逃逸。通过开发针对PILRα的单克隆抗体C21，研究人员成功阻断了PILRα与CD99的相互作用，恢复了T细胞的功能，并在多种人源化小鼠模型中验证了其抗肿瘤效果。此外，PILRα在多种人类癌症中的高表达及其与不良预后的相关性，进一步强调了其作为癌症治疗靶点的潜力。未来的研究将聚焦于进一步优化抗PILRα抗体的疗效，并探索其与其他免疫治疗手段的联合应用，以期为癌症患者提供更有效的治疗选择。

图 本研究模式图

原始出处：

PILRα on tumor cells interacts with the T cell surface protein CD99 to suppress antitumor immunity. Nat Cancer. 2025 May 1. doi: 10.1038/s43018-025-00958-7. Epub ahead of print. PMID: 40312493.