【柳叶刀血液病学】阿伐曲泊帕治疗儿童和青少年免疫性血小板减少症的3b期研究

阿伐曲泊帕

免疫性血小板减少症（ITP）是一种治疗以血小板减少和出血风险增加为特征的罕见自身免疫性疾病，对儿童和青少年的生活质量有显著影响，可能导致疲劳和活动限制。对于对一线治疗无效的ITP儿童，推荐使用血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）。TPO-RA（如罗普司亭和艾曲波帕）在儿童和青少年中显示出增加血小板计数的效果，但也存在一些限制，如需要皮下注射或有饮食限制和肝毒性风险。阿伐曲泊帕是一种口服TPO-RA，已在成人慢性ITP治疗中显示出有效性和耐受性，并且没有增加肝毒性的风险。

学者进一步开展全球多中心3b期研究，在儿童和青少年ITP患者中评估了阿伐曲泊帕的疗效和安全性近日发表于《The Lancet Haematology》。

研究方法

AVA-PED-301是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、3b期研究，包括一个已完成的12周核心期和一个正在进行的开放标签扩展期。研究对象为年龄在1-18岁、确诊为原发性ITP至少6个月且对先前治疗反应不足的儿童和青少年。患者按3:1的比例随机分配到阿伐曲泊帕组（≥6岁：每日一次20毫克口服片剂；1-6岁：每日一次10毫克口服悬浮液）或匹配的安慰剂组。剂量根据血小板计数调整，以维持在50-150×10⁹/L之间。主要终点为持久血小板反应（在12周治疗期的最后8周内，至少6次中的8次每周血小板计数≥50×10⁹/L，且无挽救治疗）；替代主要终点为血小板反应（在12周治疗期内至少有两次连续血板≥50×10⁹/L，且无挽救治疗）。

研究结果

在2021年3月2日至2023年8月2日期间，共筛选了83名儿童，其中75名随机分配到阿伐曲泊帕组（n=54）或安慰剂组（n=21）。68%的患者接受过≥3种ITP治疗。73%接受过其他TPO-RA治疗。患者可细分为3个队列，分别为12-18岁(队列1)、6-12岁（队列2）和1-6岁（队列3）。

阿伐曲泊帕组中有15名（28%）患者达到主要终点，而安慰剂组中没有患者达到（差异28%[95% CI 16-40]；p=0.0077）。阿伐曲泊帕组中有44名（81%）患者达到替代主要终点，而安慰剂组中没有患者达到（差异81%[71-92]；p<0.0001）。队列1的持久血小板反应率更高（43%、20%和15%），但三个队列的替代终点率相似（81%、85%和77%）。

在一项预先指定的探索性分析中，接受阿伐曲泊帕治疗且未接受挽救治疗的患者的中位血小板计数显示出快速的初始增长，在2周时达到峰值，然后在12周核心治疗期的剩余8周内通常保持在50×10⁹/L以上。在队列2和队列3中也反映出类似的趋势，在治疗后2周内中位血小板计数快速上升并达到峰值，但血小板计数并未在剩余的8周内持续保持在50×10⁹/L以上。

最常见的不良事件包括瘀点、鼻出血和头痛。阿伐曲泊帕组中有5名（9%）患者报告了严重不良事件，安慰剂组中有1名（5%）患者报告了严重不良事件。没有报告死亡、血栓栓塞事件或≥3级出血事件。

总结

阿伐曲泊帕是一种有效的口服治疗药物，适用于至少6个月的ITP儿童和青少年，并且在儿童中具有令人放心的安全性。

阿伐曲泊帕可能为儿童ITP提供重要的治疗选择，尤其是对其他TPO-RA治疗无反应的患者。

研究还表明，阿伐曲泊帕的新儿童配方（1至6岁以下儿童的口服悬浮液）在临床使用中令人满意。

参考文献

Avatrombopag for the treatment of children and adolescents with immune thrombocytopenia (AVA-PED-301): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b study. The Lancet Haematology