Cancer Cell | 致命儿童脑瘤治疗突破：第 3 组髓母细胞瘤代谢弱点曝光，铜离子载体展现显著抑瘤效果
2025-05-16 MedSci原创 MedSci原创 发表于上海
本研究揭示了第3组髓母细胞瘤中一个独特的代谢易感性，即DLAT的高表达。这一发现不仅增进了我们对髓母细胞瘤代谢重编程的理解，还为开发针对第3组髓母细胞瘤的新疗法提供了重要的靶点。
髓母细胞瘤（Medulloblastoma, MB）是儿童中最常见的恶性脑肿瘤之一，其中第3组髓母细胞瘤（Group-3 MB）预后最差。第3组髓母细胞瘤的典型特征是c-MYC基因的扩增或过表达，这与较差的预后密切相关。尽管近年来对髓母细胞瘤的分子亚型有了更深入的了解，但针对第3组髓母细胞瘤的有效治疗方法仍然有限。因此，探索其独特的代谢特征和潜在的治疗靶点显得尤为重要。
近日，国际权威期刊Cancer Cell上在线发表了题为“Isocitrate dehydrogenase 1 primes group-3 medulloblastomas for cuproptosis”的最新研究成果，该研究揭示了第3组髓母细胞瘤中一个关键的代谢易感性。研究发现，这类肿瘤中二氢硫辛酰基转乙酰酶（DLAT，丙酮酸脱氢酶复合体PDC的E2亚基）的表达显著上调，且与不良预后相关。研究进一步发现，野生型异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）通过表观遗传调控c-MYC，进而影响DLAT的表达。抑制IDH1可以降低c-MYC和DLAT的水平。此外，DLAT的高表达使第3组髓母细胞瘤对铜离子载体elesclomol诱导的铜依赖性细胞死亡（cuproptosis）更为敏感。在多种第3组髓母细胞瘤模型中，elesclomol表现出显著的体外和体内抗肿瘤活性，为治疗第3组髓母细胞瘤提供了新的治疗思路。
研究者通过对大量髓母细胞瘤患者的转录组数据进行分析，发现DLAT在第3组髓母细胞瘤中显著上调。DLAT是丙酮酸脱氢酶复合体（PDC）的关键亚基，参与丙酮酸向乙酰辅酶A的转化，进而影响三羧酸循环（TCA cycle）和谷胱甘肽合成。研究还发现，DLAT的高表达与第3组髓母细胞瘤患者的不良预后密切相关，提示DLAT可能是一个潜在的预后标志物。
进一步的机制研究揭示了c-MYC在DLAT表达调控中的关键作用。c-MYC是一种重要的转录因子，能够直接结合到DLAT的启动子区域，促进其转录。通过在体外模型中过表达或敲低c-MYC，研究者观察到DLAT的表达水平随之变化，证实了c-MYC对DLAT的正向调控作用。此外，研究还发现，DLAT的高表达与肿瘤细胞的增殖能力密切相关，提示DLAT可能通过影响细胞代谢来促进肿瘤生长。
研究者意外地发现，IDH1在第3组髓母细胞瘤中也呈现高表达，并且抑制IDH1可以降低c-MYC和DLAT的水平。IDH1是一种参与三羧酸循环的酶，其突变在某些肿瘤中会产生致癌代谢物D-2-羟基戊二酸（D-2HG）。然而，在本研究中，IDH1的调控作用似乎与表观遗传机制有关。通过表观遗传分析，研究者发现IDH1抑制可以增加组蛋白H3的甲基化水平，进而降低c-MYC基因的染色质可及性，最终导致c-MYC和DLAT表达的下调。
研究的另一个重要发现是DLAT在铜依赖性细胞死亡（cuproptosis）中的关键作用。Cuproptosis是一种新近发现的细胞死亡形式，其核心机制是铜离子与脂酰化蛋白（如DLAT）的结合，导致蛋白质聚集和功能障碍。研究者发现，第3组髓母细胞瘤细胞对铜离子载体elesclomol诱导的cuproptosis更为敏感，这可能与DLAT的高表达有关。实验中，elesclomol处理能够显著降低DLAT的脂酰化水平，并诱导细胞死亡。此外，研究还通过代谢组学分析发现，DLAT的高表达与细胞内谷胱甘肽水平的降低有关，而谷胱甘肽是细胞内重要的抗氧化剂，其减少可能使细胞更容易受到氧化应激的损伤，从而加剧cuproptosis的发生。
基于上述发现，研究者进一步探索了铜离子载体elesclomol在第3组髓母细胞瘤治疗中的潜力。Elesclomol是一种能够穿透血脑屏障的小分子化合物，能够将铜离子导入细胞内，诱导cuproptosis。在体外实验中，elesclomol对第3组髓母细胞瘤细胞表现出显著的毒性作用，且这种毒性作用可以通过铜离子螯合剂四硫钼酸盐（TTM）完全逆转，证实了其通过cuproptosis发挥抗肿瘤作用。更为重要的是，在多种体内动物模型中，elesclomol治疗能够显著抑制肿瘤生长，并延长动物的生存期，且未观察到明显的毒性反应。
综上所述，本研究揭示了第3组髓母细胞瘤中一个独特的代谢易感性，即DLAT的高表达。这一发现不仅增进了我们对髓母细胞瘤代谢重编程的理解，还为开发针对第3组髓母细胞瘤的新疗法提供了重要的靶点。研究结果表明，通过抑制IDH1或利用铜离子载体elesclomol诱导cuproptosis，可以有效地抑制第3组髓母细胞瘤的生长。这些发现为未来临床治疗第3组髓母细胞瘤提供了新的策略和方向，有望改善这一恶性肿瘤患者的预后。
图 本研究模式图
原始出处：
Isocitrate dehydrogenase 1 primes group-3 medulloblastomas for cuproptosis.2025. Cancer Cell.
PIIS1535610825001722.pdf
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