BMC Pediatrics：胆道闭锁的免疫与遗传图谱——开启精准医学的新篇章

胆道闭锁（Biliary Atresia, BA）是一种罕见且致命的新生儿胆系疾病，其特征为逐渐进行性的胆管炎症及纤维化，最终导致胆汁淤积和肝功能衰竭。尽管外科手术——Kasai肝门空肠吻合术（KPE）能暂时缓解症状，但大部分患儿仍需肝移植治疗。近年来，胆道闭锁的分子机制尚未明确，限制了早期诊断及靶向治疗的开展。

近日，发表在BMC Pediatrics杂志的一项研究，采用基因组范围的孟德尔随机化方法，整合BA患者的GWAS和转录组数据，成功鉴定出了与BA病理因果相关的七个关键基因，并探究其免疫学功能，系统揭示了BA的遗传和免疫细胞谱特征。

差异表达基因的筛选

整合两个GEO数据库BA患者和正常对照肝组织样本，经过批次效应校正和标准化处理，共鉴定出816个差异表达基因（DEGs），其中458个上调，358个下调。这为后续因果基因筛选提供了候选基础。

孟德尔随机化分析发现7个BA因果基因

基于公开eQTL数据库与GWAS BA患者大样本队列（811例病例，4654例对照），提取显著相关SNPs作为工具变量，运用五种MR方法（IVW，MR-Egger，等）筛选出222个与BA潜在因果关联的基因。进一步与DEGs交叉后，确定7个共表达基因：4个上调基因C12orf75、PSD3、CRIM1、CHIT1，以及3个下调基因SEC14L4、MAPRE3、TCEA3。MR统计结果显示，这些基因与BA具有显著的因果关系（P均<0.05），且无异质性和多效性偏倚。

关键基因的功能富集

GO分析显示，这7个基因主要参与微管相关结构调控、胰岛素样生长因子结合、蛋白质位点转运等生物过程；KEGG通路分析指向氨基糖及核苷酸糖代谢和内吞作用，提示BA发病涉及细胞骨架稳定、信号传导及代谢调控紊乱。

免疫细胞浸润特征与基因相关性

通过CIBERSORT算法评价肝脏22种免疫细胞的相对比例，发现BA患者肝组织中M0型巨噬细胞显著减少，提示巨噬细胞极化参与病理进程。关键基因与免疫细胞亚群表达呈复杂关联，如PSD3及TCEA3与CD4记忆T细胞、NK细胞等显著相关，暗示这些基因在免疫调节中扮演关键角色。

病理亚型差异

基于GSE15235数据，BA肝脏病理可区分为炎症型与纤维化型。研究发现PSD3在纤维化型肝组织表现显著升高，提示其可能参与炎症向纤维化转化的机制。

qRT-PCR验证和组织病理学

采用临床收集的20例BA患儿和10例非BA正常对照肝组织进行qRT-PCR，验证了关键基因表达趋势——C12orf75、PSD3、CHIT1在BA肝脏明显上调，而TCEA3下调（P<0.05），与MR结果高度一致。组织学分析显示BA肝脏具有明显的门管区纤维化、胆管增生及伪小叶形成，显著不同于正常肝组织。

研究价值与意义

本研究首次将GWAS与转录组数据结合，通过孟德尔随机化精确筛选出7个与BA因果相关的功能基因，为胆道闭锁的遗传病理机制提供了重要分子证据。特别是PSD3、CHIT1等基因与免疫细胞相互作用，揭示了免疫调控在BA发病中的核心地位。此外，相关基因在纤维化进展中的表达改变，提示其可作为未来精准分型和预后评估的生物标志物。研究为探索针对此类基因调控路径的免疫治疗奠定基础，助力突破性疗法的开发。

然而，由于样本量及多中心验证限制，未来仍需扩大队列，开展功能实验证实基因具体致病机制及其与环境因子如病毒、毒素的交互影响。此外，结合单细胞测序技术，细化免疫细胞谱分析，将助力深度发掘BA的免疫微环境特征。对多种族患者进行遗传背景比较研究，也有助于提升结果的普适性。

综上，本文多组学整合策略及严格的因果推断方法，为胆道闭锁这一复杂疾病的精准医学研究提供了新的范式和宝贵资源。

原始出处
Lv C, Qi C, Dai X, Zhang M. Immune and genetic landscapes of biliary atresia: a pathway to precision medicine. BMC Pediatrics. 2025;25:554. https://doi.org/10.1186/s12887-025-05893-1