最新Nature，肠道微生物群中的抗肿瘤“明星”！

免疫检查点阻断疗法（ICB）通过使用针对PD-1及其配体PD-L1的单克隆抗体来增强机体的抗肿瘤免疫反应。尽管ICB疗法在多种癌症类型中取得了显著的进展，但完全缓解率仍然较低，因此需要预测疗效的生物标志物和克服耐药机制的新方法。既往研究表明，肠道微生物群的组成与ICB疗法的临床效果相关。某些细菌（如Ruminococcus spp.和Prevotellaceae spp.）的丰度与ICB疗法的疗效相关。肠道微生物群可能通过多种机制增强抗肿瘤免疫，包括刺激巨噬细胞和单核细胞、抗原模拟以及直接激活肿瘤浸润性CD8⁺ T细胞。特别是CD103⁺CD11b⁻cDCs（一种特定的DC亚群）在抗原交叉呈递给CD8⁺ T细胞中起关键作用。

名古屋大学Hiroyoshi Nishikawa、日本理化学研究所Yoshimi Benno等人探索了肠道微生物群如何通过调节DCs的成熟和迁移来增强抗肿瘤免疫反应，特别是聚焦于YB328菌株的作用机制。相关内容以“Microbiota-driven antitumour immunity mediated by dendritic cell migration”为题发表在《Nature》上。

【主要内容】

1. YB328的发现与功能

作者从对PD-1阻断疗法有反应的患者粪便中分离出一种新的细菌菌株——Hominenteromicrobium属的YB328。通过一系列实验，作者揭示了YB328在增强抗肿瘤免疫中的独特作用机制。YB328通过激活CD103⁺CD11b⁻cDCs，促进其成熟和迁移到肿瘤微环境中，并激活肿瘤特异性CD8⁺ T细胞。这一过程不仅增强了CD8⁺ T细胞的活性，还显著提高了PD-1的表达，从而进一步增强了ICB疗法的效果。

图1 肠道微生物群多样性与PD-1阻断疗法反应的相关性

图2 YB328的抗肿瘤效果和机制

图3 YB328激活的BMDCs对CD8⁺ T细胞的影响

2. YB328对DCs的影响

YB328通过多种Toll样受体（TLRs）信号通路激活DCs，促进其成熟和迁移。具体来说，YB328能够显著上调DCs中的IRF8和BATF3基因表达，这些基因对于CD103⁺CD11b⁻cDCs的分化至关重要。YB328处理的DCs能够更有效地激活CD8⁺ T细胞，并诱导PD-1的表达，从而增强抗肿瘤免疫反应。此外，YB328还能够通过激活多种TLRs（如TLR5、TLR7、TLR8和TLR9）来增强DCs的信号传导，进一步促进其成熟和迁移。

图4 YB328通过多种TLRs信号通路激活DCs的机制

3. YB328在促进cDCs向肿瘤微环境迁移中的作用

YB328处理的小鼠在肠道组织（如肠系膜淋巴结、派尔集合淋巴结）和肿瘤引流淋巴结（dLNs）中表现出更高的CD103⁺CD11b⁻cDCs频率。YB328处理的DCs表现出更高的CCR7表达水平，表明其促进cDCs的迁移。YB328处理的小鼠肠道免疫细胞向肿瘤微环境的迁移增加，且肿瘤微环境中KikR⁺CD103⁺CD11b⁻cDCs和KikR⁻PD-1⁺CD8⁺ T细胞的频率更高（KikGR小鼠模型）。TCR Vβ谱系分析显示，YB328处理的小鼠肿瘤微环境中CD8⁺ T细胞的克隆多样性更高。

图5 YB328促进cDCs向肿瘤微环境的迁移

【全文总结】

本文揭示了YB328在增强抗肿瘤免疫中的作用机制。YB328通过激活CD103⁺CD11b⁻cDCs，促进其成熟和迁移到肿瘤微环境中，并激活肿瘤特异性CD8⁺ T细胞，从而增强抗肿瘤免疫反应。此外，YB328还通过激活多种TLRs信号通路来增强DCs的成熟和迁移。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09249-8